肿瘤患者HBV感染的管理

恶性肿瘤患者HBV感染的管理,李军江苏省人民医院 2016-4-9,HBsAg乳腺癌患者化疗致HBV再激活一例,性别：女年龄：68血清学检查：HBsAg、HBeAg、HBV DNA化疗方案：环磷酰胺500 mg/m2 阿霉素50 mg/m2 氟尿嘧啶500 mg/m2 糖皮质激素,1Yoshimi Ide, et al. Breast Cancer (2013) 20:367370.,患者实验室检查数据、症状及诊疗过程,1Yoshimi Ide, et al. Breast Cancer (2013) 20:367370.,HBV再激活的定义,2 Jessica P. Hwang, et al. J Clin Oncol 2015, 33: 2212-2229. 3Jessica p. et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014, 11(4):209-19 4 中华医学会血液学分会，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会，中华医学会肝病学分会2013. 5Clin Oncol, 2009, 27(15): 2570-2571.,再激活发生的机制,HBV再活动的危害,102例HBV携带恶性肿瘤患者化疗后HBV再激活及其危害,6田文广, 中国新药与临床杂志, 2015, 34(7): 560-564.,HBV再活动的危害,宿主,再激活,肿瘤或治疗因素,病毒因素,HBV在活动的影响因素,7Venessa Pattullo.World J Gastroenterol 2014 October 28; 20(40): 14581-14588,HBsAg阳性和HBsAg阴性再激活特征,8Shigeru Kusumoto,et al. J Gastroenterol (2011) 46:916,播散性非小细胞肺癌HBV再激活风险因素分析,Jang JW, et al. Hepatology 2006;43: 23340.,9Gui-Nan Lin,et al. Med Oncol (2014) 31:119,HBVDNA载量与再活动关系,10Jang JW, et al. Hepatology 2006;43: 23340.,不同肿瘤患者的HBsAg阳性率,%,王憨杰. 等. 中国肿瘤杂志. 2010;19(9): 623-625,10724例肿瘤患者HBsAg检测结果分析,a 与健康对照组相比，P0.001；b 其中NHL 63例，HBsAg感染者9例,11王慜杰, 等. 中国肿瘤. 2010,19(9): 623-625.,227 例肿瘤患者再激活情况,6田文广, 中国新药与临床杂志, 2015, 34(7): 560-564.,造血干细胞移植HBV再激活风险因素分析,Jang JW, et al. Hepatology 2006;43: 23340.,免疫抑制类药物和乙肝病毒再激活相应的风险评估,13 Venessa Pattullo. World J Hepatol 2015, 7(7): 954-967.,含利妥昔单抗加类固醇化疗方案的HBV再激活风险较高,HBsAg阴性， anti-HBc和/或anti-HBs阳性患者应连续检测HBV DNA，一旦检测到，立即开始抗病毒治疗,14Kusumoto S, et al. Int J Hematol, 2009； 90:13-23.,体外研究：糖皮质激素促进HBV复制,HBV DNA（mg/百万细胞/48h）,10-10,10-8,10-9,10-6,10-7,15Chou CK. Hepatology. 1992, 16:13-8.,NH淋巴瘤的无甾体类固醇CHOP方案,Cheng AL et al. Hepatology 2003; 37: 13208.,环磷酰胺 / 依托泊苷/ 表柔比星 / 强的松 (n=25),16Cheng AL. et al. Hepatology. 2003, 37:1320-8.,导致HBV再激活的抗肿瘤药物,4中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识. 中华血液学杂志. 2013,34: 988-993,治疗方法,17Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,HCC主要的治疗方式,根治性治疗,姑息治疗,18Forner A, et al. Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1245-55.,消融,肝切除,肝移植,消融,肝动脉化疗栓塞术,索拉非尼,治疗方法,HBV相关的肝癌患者HBV再活动发生率似乎与给予的抗肿瘤治疗的方法与免疫抑制水平相关,全身化疗,经动脉化疗,经皮乙醇注射或外科切除,病毒再活动率,40%,25%,2%,19Yeo W, et al. Ann Oncol 2004;15:1661-1666.20Nagamatsu H, et al. Hepatol Res 2003;26:293-301.21Jang JW, et al. J Hepatol 2004;41:427-435.,免疫抑制作用递减,17Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,化疗后HBV再激活情况：TAI：24%67%、TACL：33.7%40.5%、TACE：4.3%17.5%，患者出现死亡、失代偿、乙肝加重等结果。,TAI：动脉灌注化疗；TACL：动脉lipiodol化疗；TACE：动脉栓塞化疗；RT：放疗；LAT：局部消融治疗,HBV相关HCC患者治疗HBV再激活情况,化疗后HBV再激活情况,肝切除后HBV再激活情况,局部消融治疗后HBV再激活情况,HBV相关HCC患者治疗HBV再激活情况,肝切除后HBV再激活情况：14.0%-31.8%，出现术后肝炎、肝衰竭等。,局部消融治疗后HBV再激活情况：0%-9.1%，无失代偿及肝衰竭现象。,17Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,NAs显著降低HCC患者放、化疗及手术后HBV再激活率,TAI：动脉灌注化疗；TACL：动脉lipiodol化疗；TACE：动脉栓塞化疗；RT：放疗；Tx：核苷（酸）类药物抗病毒治疗,17Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,NAs预防性抗病毒可以减少肿瘤患者HBV再激活,CEOP：环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、强的松；ABVD：阿霉素，博莱霉素、长春新碱、氮烯咪胺；CHOP:环磷酰胺、阿霉素、长春新碱印章，泼尼松龙；COPP、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松；RCHOP：利妥昔单抗-CHOP；TACE：采用阿霉素、顺铂进行肝动脉栓塞化疗,18Jessica P, et al.GASTRO & HEPATO. 2014,11:209-219.,NAs预防性抗病毒可以减少肿瘤患者HBV再激活,结论：恶性肿瘤合并非活动性HBsAg 携带者在接受细胞毒性药物化疗前应及时使用NAs 抗病毒治疗， 以减少HBV 再激活的发生， 从而改善临床预后。,6田文广, 中国新药与临床杂志, 2015, 34(7): 560-564.,接受免疫抑制治疗的患者：LAM与高耐药屏障药物预防HBV再激活情况,高耐药屏障药物相比于LAM能更好的预防HBV再激活、显著减少肝炎爆发、化疗中止等情况的发生。,19Perrillo RP, et al. Gastro.2014.10.038.,LAM与高耐药屏障药物对于HBV再激活患者的作用,高耐药屏障药物相比于LAM能显著减少HBV再激活患者病毒学应答失败率、阻止5年病毒耐药的发展。,19Perrillo RP, et al. Gastro.2014.10.038.,肿瘤化疗预防HBV再激活应首选恩替卡韦,结论：HBV DNA2000IU/ml的患者，HBeAg和LAM是实体瘤患者全身细胞毒化疗发生HBV再激活的危险因素。对于减少再激活、改善预后，ETV优于LAM。,20Wen-Chi Chen. PLOS ONE. 2015, 10(6).,HBV再激活：恩替卡韦预防 vs 延期治疗,21Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).,随机、对照、前瞻性研究ETV预防治疗：化疗前开始ETV治疗化疗结束后3个月停止ETV治疗ETV延期治疗:HBV再激活和HBsAg转阳时开始ETV治疗,恩替卡韦预防治疗优于延期治疗,恩替卡韦预防治疗组HBV再激活发生率显著低于对照组（2.4% vs. 17.9%，p=0.027)。对照组有4例患者在HBV再激活后发生HBsAg转阳。,21Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).,HBV再激活的预防措施,筛查适时应用核苷（酸）类似物药物,美国胃肠病学会：免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗,1、高风险免疫抑制剂-患者HBV 再激活率预期 10%)，包括：( 1) HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用B 淋巴细胞活性抑制剂( 如利妥昔单抗或奥法木单抗) ;( 2) HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性患者使用蒽环霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等) 治疗;( 3) HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性患者使用4 周的中等剂量激素( 强的松， 10 20 mg /d 或相当剂量激素) 、或高剂量激素( 强的松， 20 mg /d 或相当剂量激素) 。,AGA 推荐高风险患者接受预防性抗病毒来预防HBV 再激活( 推荐强度: 强; 证据质量: 中等)评论: 抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月( 对使用B 淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12 个月)。,22K. Rajender Reddy, Gastroenterology 2015;148:215219.,美国胃肠病学会：免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗,2、中风险免疫抑制剂-患者HBV 再激活率预期1% 10%，包括：（1）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性使用肿瘤坏死因子( TNF) 抑制剂( 如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗) ;（2）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗( 如阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗) ;（3）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂( 如伊马替尼、尼罗替尼) ;（4）HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性患者使用4 周的低剂量激素( 强的松， 10 mg /d 或相当剂量激素) ;（5）HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者使用4 周的中等剂量激素( 强的松， 10 20 mg /d 或相当剂量激素) ，或高剂量激素( 强的松， 20 mg /d 或相当剂量激素) ;（6） HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者使用蒽环类衍生物( 如阿霉素、表柔比星) 。,AGA 建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗( 推荐强度: 弱; 证据质量: 中等)。评论: 抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后6 个月，对于综合抗病毒及耐药代价考虑患者( 尤其是HBsAg 阴性) 选择不进行预防性抗病毒更为合理。,美国胃肠病学会：免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗,3、低风险免疫抑制剂-患者HBV 再激活率预期 1%，包括：( 1) HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂( 如硫唑嘌呤、6 巯基嘌呤、甲氨蝶呤) ;( 2) HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素;( 3) HBsAg 阳性/抗 HBc 阳性，或HBsAg 阴性/抗 HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间1 周;( 4) HBsAg 阴性/抗 HBc 阳性患者使用4 周低剂量激素( 强的松， 10 mg /d 或相当剂量激素) 。,AGA 建议对低风险HBV 再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗( 推荐强度: 弱; 证据强度: 中等)。,22K. 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