造血干细胞移植中ATG的剂量优化

造血干细胞移植中ATG的剂量优化,HLA-MUD HSCT所要面临的问题：,P=0.042,Zander AR, et al. 31st Annual Meeting of the European Group for Blood an Marrow Transplantation 2005.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F（1）,Zander AR, et al. 31st Annual Meeting of the European Group for Blood an Marrow Transplantation 2005.,与ATG-F组相比，r-ATG组II-IV度急性GvHD发生率显著降低,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F（1）,P=0.07,Zander AR, et al. 31st Annual Meeting of the European Group for Blood an Marrow Transplantation 2005.,与ATG-F组相比，r-ATG组移植相关死亡率有降低趋势,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F（1）,1年移植相关死亡率（%）,Basara N, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35(10):1011-1018.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F（2）,CsA：环孢素A；MTX：甲氨蝶呤；Predn.：甲强龙,Basara N, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35(10):1011-1018.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F（2）,与无ATG组相比，ATG组急性GVHD（-度）和慢性GvHD发生率均显著降低,急性GVHD(-度）发生率（%）,Basara N,et al. Bone Marrow Transplantation (2005) 35, 10111018.,P=0.44,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F（2）,ATG-F组相比，r-ATG组复发率显著降低，无病生存率显著提高,Basara N, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35(10):1011-1018.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F（2）,研究中的关键信息,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于ATG-F,研究证实，在同等剂量下，r-ATG对T细胞的清除作用较ATG-F更强，但NK细胞的重建却不受影响。NK细胞快速重建被认为与GvL效应密切相关。这可能是研究中r-ATG组获得更佳LFS重要原因。 Basara N, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35(10):1011-1018,欧洲造血干细胞移植协会（EBMT）推荐，对于HLA-MUD HSCT，r-ATG和ATG-F应用剂量分别为7.5mg/kg，30mg/kg。 J. Storek et al. Biol Blood Marrow Transplant xxx (2015) 1e12,Basara N, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35(10):1011-1018.J. Storek et al. Biol Blood Marrow Transplant xxx (2015) 1e12,Bacigalupo A, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12(5):560-565.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（1）,r-ATG显著降低慢性GvHD的发生率,Bacigalupo A, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12(5):560-565.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（1）,r-ATG显著改善患者的生活质量*,Bacigalupo A, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12(5):560-565.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（1）,r-ATG组患者*的6年生存率高达85%，且显著降低移植患者*的TRM累积发生率,Bacigalupo A, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12(5):560-565.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（1）,Mohty M, et al. Leukemia 2010; 24(11):1867-1874.,MAC：清髓性预处理,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（2）,多变量分析显示，缺少ATG的使用将导致3-4度严重GvHD的发生风险增加 (RR=2.08；95%CI：1.04-4.17；P=0.04)是导致广泛性慢性GvHD发生风险增加的强势因子 (RR=7.14；95%CI：1.7-33.3；P=0.008),Mohty M, et al. Leukemia 2010; 24(11):1867-1874.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（2）,与对照组相比，r-ATG组复发与非复发死亡风险，并且不影响移植患者的生存情况,Mohty M, et al. Leukemia 2010; 24(11):1867-1874.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（2）,Elias Hallack Atta,et al. PLoS One.2014 Sep 4;9(9):e107155.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,r-ATG使HLA-MUD HSCT的急性GvHD与HLA-MRD HSCT相比无显著差异,Elias Hallack Atta,et al. PLoS One.2014 Sep 4;9(9):e107155.,急性GvHD（-度）发生率,急性GvHD（-度）发生率,骨髓移植后的时间（天）,骨髓移植后的时间（天）,MRD 组（n=91)MUD 组 （r-ATG， n=25),MRD 组（n=91)MUD 组 （r-ATG， n=25),在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,Elias Hallack Atta,et al. PLoS One.2014 Sep 4;9(9):e107155.,骨髓移植后的时间（天）,MRD 组（n=91)MUD 组 （r-ATG， n=25),在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,r-ATG显著降低HLA-MUD HSCT慢性GvHD的发生率,Elias Hallack Atta,et al. PLoS One.2014 Sep 4;9(9):e107155.,骨髓移植后的时间（年）,总体生存率（%）,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,r-ATG使HLA-MUD HSCT的OSHLA-MRD HSCT相比无显著差异,Walker I,et al. Lancet Oncol. 2015 Dec 23. pii: S1470-2045(15)00462-3.,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,与对照组相比，r-ATG使HLA-MUD HSCT的急性GvHD发生率更低,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,Walker I,et al. Lancet Oncol. 2015 Dec 23. pii: S1470-2045(15)00462-3.,P=0.012,急性GvHD的发生率,与对照组相比，r-ATG使HLA-MUD HSCT的慢性GvHD发生率更低,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,Walker I,et al. Lancet Oncol. 2015 Dec 23. pii: S1470-2045(15)00462-3.,P=0.065,慢性GvHD的发生率,累积发生率（%）,骨髓移植后的时间（年）,总体生存率（%）,在HLA-MUD HSCT中，r-ATG疗效显著优于对照组（3）,r-ATG使HLA-MUD HSCT的OS相比无显著差异,Walker I,et al. Lancet Oncol. 2015 Dec 23. pii: S1470-2045(15)00462-3.,对照组r-ATG组,Haplo-identical HSCT所要面临的问题：,HLA-Haplo-identical HSCT中r-ATG应用的关键临床研究,对照临床研究,HLA-Haplo-identical HSCT中r-ATG应用的关键临床研究,单臂临床研究,r-ATG使Haplo-identical HSCT疗效与HLA-MRD HSCT相当,1. Liu DH, Xu LP, Liu KY,et al.Bone Marrow Transplantation 2012; 47: 639-645.2.Lu DP,et al. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3065-73.,r-ATG有效控制急慢性GvHD达到HLA-MRD HSCT水平,r-ATG不增加复发风险,OS和DFS与HLA-MRD HSCT比较无显著差异,3.Mo XD,et al. Int J Cancer. 2015 Apr 1;136(7):1697-707.,r-ATG 有效控制急慢性GvHD达到HLA-MRD HSCT水平,Liu DH, Xu LP, Liu KY,et al.Bone Marrow Transplantation 2012; 47: 639-645.,发生率（%）,P=0.5,P=0.23,一项病例对照性研究，为评估接受Haplo-identical HSCT儿童患者的长期疗效。Haplo-identical HSCT组共纳入212例病例，HLA-identical sibling HSCT组纳入46例病例。两组预处理方案均为改良BUCY2 。Haplo-idential HSCT组r-ATG 使用剂量2.5mg/kg/d 4 。,r-ATG 有效控制急慢性GvHD达到HLA-MRD HSCT水平,Lu DP,et al. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3065-73.,急性GVHD发生率（%）,慢性GVHD发生率（%）,时间（天）,时间（月）,P=0.13,P=0.97,一项大宗回顾性研究，对293例接受HLA-identical sibling HSCT（n=158）Haplo-identical HSCT（n=135）的白血病患者长期疗效进行评价。两组预处理方案均为改良BUCY2。Haplo-identical HSCT组r-ATG 使用剂量2.5mg/kg/d D-52。,r-ATG使Haplo-identical HSCT疗效与HLA-MRD HSCT相当,r-ATG有效控制急慢性GvHD达到HLA-MRD HSCT水平,r-ATG不增加复发风险,OS和DFS与HLA-MRD HSCT比较无显著差异,1. Liu DH, Xu LP, Liu KY,et al.Bone Marrow Transplantation 2012; 47: 639-645.2.Lu DP,et al. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3065-73.,3.Mo XD,et al. Int J Cancer. 2015 Apr 1;136(7):1697-707.,r-ATG不增加2年累积复发率,Lu DP,et al. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3065-73.,一项大宗回顾性研究，对293例接受HLA-identical sibling HSCT(n=158）Haplo-identical HSCT（n=135）的白血病患者长期疗效进行评价。两组预处理方案均为改良BUCY2。Haplo-identical HSCT组r-ATG 使用剂量2.5mg/kg/d D-52。,2年累计复发率（%）,r-ATG不增加3年累积复发风险,Mo XD,et al. Int J Cancer. 2015 Apr 1;136(7):1697-707.,一项对照性研究，评估接受Haplo-identical HSCT中的ALL（急性淋巴细胞性白血病）患者疗效。共纳入183例患者，分为高风险组（n=102）和低风险组（n=81）。r-ATG 使用剂量6-10mg/kg/d 。,Haplo-identical HSCT组疾病复发率显著降低r-ATG不增加非复发死亡率,P=0.008,P=0.85,中位随访时间：12.3个月,Wang Y, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17:821-830.,一项非随机、单中心回顾性研究，对117例接受Haplo-identical HSCT组（n=81）和HLA-identical sibling HSCT组（n=36）的High Risk ALL患者长期疗效进行评价。两组预处理方案均为改良BUCY2, Haplo-identical HSCT组r-ATG 使用剂量2.5mg/kg/d D-5-2。,r-ATG使Haplo-identical HSCT疗效与HLA-MRD HSCT相当,r-ATG有效控制急慢性GvHD达到HLA-MRD HSCT水平,r-ATG不增加复发风险,OS和DFS与HLA-MRD HSCT比较无显著差异,1. Liu DH, Xu LP, Liu KY,et al.Bone Marrow Transplantation 2012; 47: 639-645.2.Lu DP,et al. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3065-73.,3.Mo XD,et al. Int J Cancer. 2015 Apr 1;136(7):1697-707.,在Haplo-identical HSCT中，r-ATG3年OS和3年LFS与HLA-MRD HSCT无显著差异,LFS：白血病相关生存率； OS：总生存率,Lu DP,et al. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3065-73.,一项大宗回顾性研究，对293例接受HLA-identical sibling HSCT(n=158）Haplo-identical HSCT（n=135）的白血病患者长期疗效进行评价。两组预处理方案均为改良BUCY2。Haplo-identical HSCT组r-ATG 使用剂量2.5mg/kg/d D-52。,在Haplo-identical HSCT中，r-ATG3年DFS与HLA-MRD HSCT无显著差异,一项多中心前瞻性研究，对450例接受Haplo-identical HSCT（n=231）和HLA-identical sibling HSCT（n=219）的AML患者长期疗效进行评价。 Haplo-identical HSCT组r-ATG 使用剂量2.5mg/kg/d D-5-2。,Wang,Y.et al. BLOOD, 18 JUNE 2015 x VOLUME 125, NUMBER 25.,在Haplo-identical HSCT中，r-ATG显著提高移植患者的生存率与无病生存率,Wang Y, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17:821-830.,一项非随机、单中心回顾性研究，对117例接受Haplo-identical HSCT（n=81）和HLA-identical sibling HSCT（n=36）的High Risk ALL患者长期疗效进行评价。两组预处理方案均为改良BUCY2联合r-ATG 使用剂量2.5mg/kg/d D-5-2。,P=0.048,P=0.029,6-10mg/kg,临床研究中的关键信息,临床研究中的关键信息,清除血管内和淋巴组织内的T细胞，体内r-ATG浓度要达到100g/ml，试验证明r-ATG体外用药剂量为2 - 3mg/kg2 - 4天可以达到此有效浓度； Mohty M. Leukemia 2007; 21(7):1387-94.,如果具有GvHD的高危因素，需适当增加r-ATG剂量； Lu DP,et al. Blood. 2006 Apr 15;107(8):3065-73.,在MAC预处理方案中，大剂量化疗或放疗，以及GVT效应共同产生清除肿瘤 、降低复发的作用；而在RIC预处理方案中，患者主要依靠GVT效应清除肿瘤，因此在RIC预处理方案中，需要减低免疫抑制剂应用； Baron F,et al.BMT (2014) 49, 389396.,ATG在同胞全合移植中的应用,r-ATG在HLA-MRD HSCT中，疗效显著优于对照组,HLA-MRD HSCT后的GvHD，包括急性、慢性GvHD，是导致移植后生存质量低下及死亡的重要因素。HLA-MRD HSCT预处理中使用ATG的目的是有效控制急性、慢性GvHD，降低非复发死亡率，从而改善总体生存。,Russell JA, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13(3):299-306.,Baron F,et al.Bone Marrow Transplantation (2014) 49, 389396.,EBMT：欧洲组的血液和骨髓移植组ALWP：急性白血病亚组,阿仑单抗组(n=252)80mg，n=124；80mg，n=33；不确定剂量，n=95。,r-ATG组疗效显著优于对照组（1） 一项EBMT-ALWP的回顾性研究*,预处理方案均为RIC方案,与对照组相比，r-ATG组的慢性GvHD及广泛慢性GvHD显著降低（P0.001）,发生率（%）,Baron F,et al.Bone Marrow Transplantation (2014) 49, 389396.,急性GvHD,3年慢性GvHD,发生率（%）,P=0.13,P0.001,P0.001,r-ATG组疗效显著优于对照组（1） 一项EBMT-ALWP的回顾性研究*,P=0.67,NRM发生率（%）,Baron F,et al.Bone Marrow Transplantation (2014) 49, 389396.,3年NRM,3年OS,总体生存率（%）,P=0.37,P=0.74,r-ATG组疗效显著优于对照组（1） 一项EBMT-ALWP的回顾性研究*,与对照组相比，r-ATG组有降低非复发死亡率(NRM）趋势,在MAC预处理方案中，大剂量放化疗，以及GvT效应共同产生清除肿瘤 、降低复发的作用；而在RIC预处理方案中，主要依靠GvT效应清除肿瘤，复发率相对较高；因此在RIC预处理方案中需要减低免疫抑制剂应用，减少对GvT效应（GvT与GvHD紧密关联）的影响；,Baron F,et al.Bone Marrow Transplantation (2014) 49, 389396.,r-ATG组疗效显著优于对照组（1） 一项EBMT-ALWP的回顾性研究*,单因素分析显示，在HLA-MRD HSCT中，ATG剂量6mg组慢性GvHD控制与6mg组无显著差异，同时表现出更好的对Replase和NRM的控制。,研究中的关键信息,Russell JA, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13(3):299-306.,r-ATG组疗效显著优于对照组（2） 一项配对分析研究,与对照组相比，r-ATG组有降低急性GvHD的趋势,发生率（%）,Russell JA, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13(3):299-306.,P=0.1,P=NS,r-ATG组疗效显著优于对照组（2） 一项配对分析研究,患者比例（%）,Russell JA, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13(3):299-306.,与对照组相比，r-ATG组慢性GvHD发生率显著降低,P=0.002,发生率（%）,r-ATG组疗效显著优于对照组（2） 一项配对分析研究,慢性GvHD分布,Russell JA, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13(3):299-306.,与对照组相比，r-ATG组非复发死亡率显著降低,r-ATG组疗效显著优于对照组（2） 一项配对分析研究,Devillier R, et al. Bone Marrow Transplant. 2012 May;47(5):639-45.,r-ATG 总量5mg组疗效显著优于2.5mg组（1） 一项病例对照临床研究,P=0.038,发生率（%）,Devillier R, et al. Bone Marrow Transplant. 2012 May;47(5):639-45.,与2.5mg组相比，5mg组能够显著降低II-IV度急性GvHD发生率,P=0.17,r-ATG 总量5mg组疗效显著优于2.5mg组（1） 一项病例对照临床研究,P0.001,发生率（%）,P0.001,Devillier R, et al. Bone Marrow Transplant. 2012 May;47(5):639-45.,与2.5mg组相比， 5mg组能够显著降低慢性GvHD发生率,r-ATG 总量5mg组疗效显著优于2.5mg组（1） 一项病例对照临床研究,Devillier R, et al. Bone Marrow Transplant. 2012 May;47(5):639-45.,r-ATG 总量5mg组疗效显著优于2.5mg组（1） 一项病例对照临床研究,与2.5mg组相比， 5mg组无复