验证标准的理解和实践周义

洁定贸易（上海）有限公司周义2011-06-03,验证标准的理解和实践,Getinge Group 2012,Medical Systems医疗系统,Extended Care 延伸护理,Infection Control感染控制,2,Revenues收入: SEK 22 billionAssociates 员工数: 13 100Sales companies 销售公司109Manufacturing sites 工厂: 28,GETINGE GROUP 洁定集团,Getinge Group 2012,History 历史 Getinge was founded in 1904 by Olander Larsson. In 1989 the company was acquired by Rune Andersson and Carl Bennet. Since the listing on the Stockholm Stock Exchange in 1993, Getinge has acquired more than 40 companies. 1904年，Olander Larsson成立了洁定，1989年Rune Andersson和Carl Bennet收购了该公司，自1993年上市以来，洁定已收购了40多家公司Year Net sales Employees Key events年 净销售额 员工数 大事记 SEK 1 billion1,000Getinge Industrier AB is listed on the StockholmStock Exchange. 洁定在斯德哥尔摩上市 SEK 3 billion 2,500 Getinge acquires Arjo AB and business area Extended Care is founded. 洁定收购安究，成立延伸护理业务领域 SEK 4 billion 3,500 Carl Bennet becomes the principal owner. Carl Bennet成为主要股东 SEK 5 billion5,000 Getinge acquires 4 companies, including MAQUET, a world- leading manufacturer of surgical tables. The foundation of business area MedicalSystems is established.洁定收购了4家 公司，包括世界领先的手术床制造商迈柯维。医疗系统业务领域就此 建立。2001 SEK 7 billion 5,500 The French company ALM is acquired. 收购了法国ALM 公司,3,Getinge Group 2012,Year Net sales Employees Key events 年 净销售额 员工数 大事记2003SEK 9 billion 6,500 Acquisition of Jostras activities involving equipment and consumables for open heart surgery, and Siemens LSS. 收购 涵盖心脏外科手术设备和耗品的Jostra 以及西门子LLS2005 SEK 12 billion7,000 Acquisition of French La Calhne. 收购法国La Calhne. 2006SEK 13 billion 7,500 2 companies acquired. 收购2家公司 SEK 16.5 billion10,500 Acquisition of Huntleigh Technology PLC. 收购Huntleigh 技术股份公开有限公司 SEK 19.5 billion 11,500 Acquisition of the Cardiac Surgery and Vascular Surgery divisions of Boston Scientific. 收购了Boston科技下属的Cardiac 和Vascular两个外科部门 2009SEK 23 billion12,100Acquisition of US Datascope. 收购了美国Datascope2011SEK 22 billion13,100Acquisition of Atrium Medical. 收购了Atrium医疗,History 历史,4,Infection Control 感染控制,Getinge Group 2012,Revenue 收入, SEK billion*: 5.1Associates 员工: 3 104Sales companies 销售公司: 36Plants 工厂: 9,Life Science生命科学,Healthcare医疗保健,32%,5,Revenues per revenue type收入/按收入类型细分,Revenues per geographic area收入/按地域细分,Revenues per customer segment销售/按客户类别细分,32%,66%,2%,医院,生命科学老年护理,设备收入,循环收益,Getinge Group 2012,Infection Control感染控制 Healthcare-division医疗护理部门,Disinfection 消毒,Sterilization灭菌,Asset management资产管理,Material handling物品处理,6,Consumables耗材,Customer Segments客户部门,7,Dental牙科,Ward病房,Endoscopy腔镜,Sterile Processing灭菌处理,Getinge Infection Control: Healthcare 2012,We offer integrated solutions for the following customer segments我们为以下客户部门提供整体解决方案,Clinics & Practices临床 & 实践,Hospital pharmacy医院药房,Getinge Group 2012,Infection Control感染控制 Life Science-division生命科学部门,8,Water & Steam水 & 蒸汽处理,Cleaning洁净处理,Loading equipment &system accessories装载设备&系统附件,Sterilization灭菌,Isolation Technology隔离技术,Customer Segments客户细分,9,Getinge Infection Control: Life Science 2012,Medical Device Production医疗器械生产,Laboratory实验室,Bio-Pharmaceutical Production生物制药生产,Biomedical Research生物医学研究,Highly ContaminatedEnvironment 高度污染环境,相关标准,EN ISO 17665EN_285_2006+A2_2009 Sterilization-Steam sterilizers-Large sterilizersEN 554GB8599-2008 大型蒸汽灭菌器技术要求-自动控制型PDA Validation of Moist Heat Sterilization 2007药品生产验证指南注：每个标准之间会有类同和区别，在此仅为抛砖引玉。 主要以医院的设备为例。,11,灭菌设备验证的迫切性,最新规范WS310.12009即“管理规范”的10.1在规定“定期对CSSD所使用的各类数字仪表如压力表、温度表等进行校验，并记录备查”。最新规范WS310.32009即“清洗消毒及灭菌效果检测标准”的4.1.5中规定“清洗消毒器应遵循生产厂家的使用说明或指导手册进行验证”和“压力蒸汽灭菌器应每年对压力和安全阀进行检测校验”ISO17665EN285EN554,12,目前的问题,目前医院情况每天做BD测试每周做生物监测有医院每一锅做生物监测，或者有植入手术时做生物监测重来不做温度传感器和压力传感器的校准只做压力表的校正不关注物理参数的过程监测重来不做实际负载的性能验证，如现在出现骨科器械包出现湿包，都在研究采取什么烘干措施让包出来以后后干燥，没有研究是否灭菌合格,13,目前的问题,目前的工业灭菌情况跟质量部门会存在标准理解问题的争议客户重PQ，轻视IQ、OQ、RQ轻视蒸汽系统的管道配置,14,目前的问题,目前医院的放行标准每锅中放标准生物监测包，每个负载包内放爬行卡或者包内指示卡如果生物监测不合格，一锅不合格如果生物监测合格，那么每个负载内，哪个包爬行卡不合格，代表哪个包不合格。但是问题是：标准生物监测包合格，根本不能代表每个实际负载包的灭菌合格，因为BI根本不是放置在每个负载包内的爬行卡合格，只能代表经过灭菌过程有时蒸汽质量不合格，生物监测一样会合格医院标准内有详细参数要求，工业灭菌标准内有详细解释和要求,15,15,16,16,17,18,验证的流程,NewSterilizer,StandardISO 285,IQStandardISO17665-1,OQStandardISO17665-1,TYPE TESTISO 285Thermometric (Small and Full)tests,PQStandardISO17665-1,RQStandardISO17665-1,AnyChange,Yes,No,19,蒸汽表,水在1.0大气压的热曲线,22,蒸汽的分类,公用蒸汽（Plant stem）工厂蒸汽指一般的工业蒸汽，将生产的工业蒸汽分配并应用于各种能量转移，如设施、水和生产中加热，或者驱动发动机或涡轮机。对于湿热灭菌而言，如果腔室中的蒸汽并非来自夹套，则通常认为灭菌器的夹套可采用工厂蒸汽。在过热水灭菌方法中，工厂蒸汽也用于热交换器非洁净的一侧加热过热水。目前医院使用的蒸汽，都是锅炉蒸汽，即公用蒸汽，管道为无缝钢管，甚至有用镀锌管。,23,蒸汽的分类,工艺蒸汽（Process steam）工艺蒸汽和工业蒸汽相类似，所不同的是，工艺蒸汽的源水不得加入有挥发性添加剂（胺或肼）。当容器已经完成灌封，需灭菌时，可用工艺蒸汽对液体产品作湿热灭菌。,24,蒸汽的分类,纯蒸汽（Pure steam）纯蒸汽（有时叫做洁净蒸汽或高质量蒸汽）的冷凝水须符合药典注射用水要求（WFI）。纯净蒸汽主要通过特定设计的纯蒸汽发生器生产，或用多效蒸馏水机的第一个柱生产，多效蒸馏水机的供水应采用符合化学质量要求的水。,25,验证的由来,众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。,26,验证的由来,20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimz spp) 或阴沟肠杆菌(Enter obactercloacae)。 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。,27,验证的由来,频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。 他们先从美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。,28,验证的由来,调查的内容涉及以下各个方面：水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；厂房及空调净化系统；灭菌柜的设计、结构及运行管理；产品的最终灭菌；氮气、压缩空气的生产、分配及使用;与产品质量相关的公用设备；仪表、仪器及实验室管理;注射剂生产作业及质量控制的全过程：,29,验证的由来,调查经历了几年时间。调查的结果表明： 与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题,30,验证的由来,FDA从调查的事实清楚地看出： 输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程。,31,验证的由来,例如，调查中FDA发现： 箱式灭菌柜设计不合理； 安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度； 产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆； 操作人员缺乏必要的培训等。,32,验证的由来,FDA将这类问题归结为：“过程失控”- 企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。,33,验证的由来,FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。 这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，它首次将验证以文件的形式载人GMP史册。 实践证明，验证使GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。,34,验证的大致内容,设计确认-DQ（Design Qualification）制造工厂测试-FAT安装确认- IQ（Installation Qualification）运行确认- OQ（Operational Qualification）性能确认 - PQ（Performance Qualification）再验证- RQ（Requalification） 通过上述等各类验证，得出一系列数据和结论来证明该设备在生产中可以满足生产工艺需要，设备的性能符合设计要求、产品出厂标准和相关规范要求,35,每个分验证的目的,DQ目的：依据客户需求标准及生产工艺，对照合同配置、设计图纸资料审核设备的性能、材质控制、仪表等方面进行确认，验证设计过程中产品的合理性和可靠性。FAT的目的：在制作工厂通过一系列试验性测试证明该设备在装箱出厂之前产品质量的可靠性，并证明改设备能够满足设计确认的基本要求、产品出厂标准及国家相关规范要求。IQ的目的：通过现场安装、调试、以及验证活动，提供一系列试验数据，证明和安装条件、安装结果符合设计要求，资料和文件符合相关管理要求。OQ的目的：首先检查验证方所提供的仪器仪表的检验报告，检查和测试设备的运行技术参数，设备的运行性能达到设计要求，并符合相关规范要求。PQ的目的：在安装确认和运行确认的基础上，根据使用厂家的具体生产工艺，加入相应的试验设备或材料，来证明运行性能符合设计要求，并符合相关规范要求。RQ的目的：随着设备的老化、重大参数的改变、出现异常等等，需要定期验证，为了能够保证设备性能仍然符合要求。,36,STERILIZER-IQ,1.Verification of system configuration 检查设备的图纸是否齐全，检查系统配置是否符合合同约定要求，如有变更必须书面说明并得到客户签字确认，现场有任何配置改动必须留有文档记录。 注意备份下灭菌器的原程序、AB值、压力传感器的值等。2.Verification of pressure vessel 检查压力容器资料是否齐全，并需要跟设备铭牌对照确认，同时记录在案。注意压力容器的安装申请、备案。3.Verification of components mechanical 需要复印P&I Diagram（管线图）和 Component list（零部件清单），针对列表上每个零配件，在设备上一一找出、核对，并在清单上签字。4.Verification of components electrical 需要复印Electrical Diagram，在最后几页会有清单，需要针对列表上每个部件，在设备上一一找出、核对，并在清单上签字。,37,STERILIZER-IQ,5.Verification of utility connections需要设备的Utility Data Sheet，复印后，针对要求一一检查，填写。此处需要详细说明下。,介质要求,39,39,40,40,上海地铁追尾事故,冷却水和真空泵用水, 15 ,热量在真空泵内累加，温度会上升。如果温度高于 40 ，会造成真空泵不能抽不到74 mbar以下，同时噪音变大，或造成不当损坏、报警或者影响干燥效果.,4-6 Bar,如果压力 2, 5 bar 将会使蒸汽直接通过热交换器进入到真空泵，造成热交换器、真空泵损坏,无硬度、杂质等等,无固体颗粒,硬水会造成一些不可接受的沉淀 硬度 6 Bar, 8 Bar,无油、无水、无杂质等等。基本要求：去油、去水、污物尺寸 5m；过滤、冷干，露点温度 3 。,气动阀门和门汽缸都由压缩空气驱动，如果压力 121 C for min. 15 minor 134 C for min. 3 min,蒸汽质量检测,66,在灭菌期间，压力必须和蒸汽曲线一致,E.g. 1.15 Bar over pressure at 122 C,蒸汽质量检测,温度 . . .压力 . . .无不可冷凝气体 . . .干燥饱和度. . .不过热. . .,67,气体会阻止蒸汽和微生物的物理接触，所以必须 0,9,蒸汽质量检测,温度 . . .压力 . . .无不可冷凝气体 . . .干燥饱和度. . .不过热. . .,Bengt Ternstrm,70,To sterilizer,Note weight of bottle- empty ( me )- with cold water ( ms )- with cold water and condensate ( mf )Note temperature of water- before heating ( T 1 )- after heating ( T 2 )Note temperature in supply pipe ( T 3 )and convert to L ( steam table),Start with 650 ml of cold waterfinish at 80 C ( 176 F ),D = dryness value of steamA = apparatus effectiveness 0,24 kJ/KCpw = heat capacity of water 4,18 kJ/K x Kg,蒸汽质量检测,Bengt Ternstrm,71,没有被加热到一个更高的温度,蒸汽质量检测,温度 . . .压力 . . .无不可冷凝气体 . . .干燥饱和度. . .不过热. . .,Bengt Ternstrm,72,Steam supply,Temp,Temp,To sterilizer,Steam blow out,Maximum temperature 100 C + 25 Kor 212 F + 45 Fif atmospheric pressure is 1013,25 mBar ( 14,69 Psi ),At atmospheric pressure 1013, 25 mBar ( 14,69 Psi )water boils at 100 C ( 212 F ),蒸汽质量检测,73,73,74,74,75,STERILIZER-OQ,7. 泄漏测试运行测漏程序，观察是否有泄漏。8. 程序运行空载运行每个程序，和随机程序进行对照，看相关参数是否一致。根据程序，制定每个程序适合的处理物品注：液体程序，LOAD探头要放在一个小杯水中。,76,定义（来自PDA）,热分布 Temperature Distribution指对腔室中整个装载区域加热介质温度的测试。热分布确认的主要目的是证明整个装载区加热介质的分布是均匀的。为了测试热分布情况，温度探头应置于装载区，但不能与装载物或灭菌器硬件（例如灭菌车、支架、托盘）相接触。应有详细描述具体温度探头位置的图形。,77,热穿透 Heat Penetration热穿透确认的目的是证明所需的热量已经转移到装载（比如液体）或材料的表面。应采用热穿透数据来计算物理杀灭时间FPHY。应将热穿透温度探头置于液体容器中的冷点，或经确定多孔/坚硬物品升温最慢，即最难灭菌的位置。此外，对于液体装载而言，将整个腔室装载区随机地或根据几何方式来选定一些位置，并将探头放置在这些位置以及可能已明确为冷点或热点的位置的容器中。对于热穿透特性不同的产品组成的多孔/坚硬装载（通常称为混合装载物），探头应置于每个类型中具有代表性的装载物中。对于只有一种类型物质组成的多孔/坚硬装载物（如胶塞），可以采用与液体装载物相同的方法。每个确认装载的温度探头的位置，以及选择此位置的理由，均应有相应的文件及记录。,定义（来自PDA）,78,前处理 反复排出空气（包括腔体，包裹间隙，器械腔孔），注入蒸汽，加热加湿物品。B. 灭菌 蒸汽冷凝成水，释放热量升温至134 ，湿化灭菌物品，保持3-5分钟，121保持15-20分钟。C. 后处理 排空蒸汽，干燥物品。,灭菌器的程序设计,正脉冲,79,新的灭菌程序特点,满足EN285最新要求的程序： 3 次负压脉冲 5 次正压脉冲严格残余空气0.1%充分湿润芽孢更好的干燥效果更短的灭菌时间 标准的灭菌时间减到4和16分钟 (对应134 和121 C),80,STERILIZER-OQ,9.Thermometric tests (Temperature Distribution)为空锅热分布检测。建议运行134固体灭菌程序。为了证明灭菌器腔体内的热量分布的均匀性，传感器都是裸露摆放。注：如有需要，可以根据实际要求做半负载、满负载的热分布测试。有12个温度传感器，1个压力传感器。12个温度传感器，每个传感器放入腔体的前门、后门的4个角上，并且包括腔体中间剖面的角上。传感器的尖头和腔体的距离最少为10cm。压力传感器放在腔体内，任意点即可。在运行前需要运行1个测漏程序，一个空锅程序后，再开始做测试。程序连续运行3次，并记录下数据。,81,STERILIZER-OQ,要求：需要将灭菌时间调整为20分钟以上，不计算5分钟，核查剩余时间参数必须符合:所有的温度在程序说明的的灭菌温度的3 之内。每个传感器的值，波动不超过1 -即最大值和最小值的偏差在2 之内。所有传感器之间的偏移不超过2 。当在灭菌器腔体内是一个饱和蒸汽时：灭菌器腔体的蒸汽压力转换成对应的温度后，灭菌温度的上限在3 内。注：去除前5分钟的原因是-探头裸露在腔体时，会存在瞬间温度过高的问题。,82,STERILIZER-OQ,83,84,85,Standard test pack标准测试包,EN285 24.1章节和GB8599有详细介绍需要清洗，新布或者使用后由漂白纯棉布单组成。尺寸大约为900mmX1200mm，经纱应为（30+6）支纱/cm，纬线应为（27+5）支纱/cm，每平方米的重量应为（185+5）g，无折边。有折叠方法示意。叠成大约220mmX300mm，高度大约250mm。总重量应为7kg+0.14kg（大约需要30张布单）。,86,TYPE TESTThermometric tests-Small Load（Heat Penetration-热穿刺、热渗透）,针对固体灭菌程序使用标准的测试包，包放在灭菌器的平面的水平中心，离腔体100-200mm。需要7个温度传感器，1个压力传感器。1个温度放在灭菌器自身的排水口传感器旁1个放在测试包上表面50mm的垂直中心。压力传感器放在腔体内。剩余5个如下图所示。运行前，先运行一个测漏程序、一个空锅程序。建议再运行一个BD程序。运行1次测试程序。留下灭菌器自身的记录数据。,87,验证的由来,88,TYPE TEST- SMALL LOAD,89,平衡时间-通俗的说为滞后时间,指灭菌器的参照测试点（通常是排水口）达到最低灭菌温度开始，到装载中所有点均达到灭菌温度之间的时间间隔。它体现了灭菌器去除装载中空气并对其加热的能力。通常要求将热穿透探头放置在多孔/坚硬装载中才能对此进行评估。这个时间表示去除空气和升温并使装载达到适当灭菌条件的能力。即使最终达到了设定的灭菌温度，平衡时间的延长也表示去除空气或加热能力的不足。在建立灭种程序过程中，应采取预防措施，尽可能减小平衡时间，这点十分重要。,90,平衡时间,采用以下方法，可缩短平衡时间：确认装载正确放置，能有效去除空气（如胶管不受挤压）增加真空或蒸汽正脉冲的次数在真空和/或蒸汽脉冲过程中，增加保持真空和/或蒸汽脉冲的步骤提高真空脉冲的真空度优化装载的蒸汽灭菌条件,91,平衡时间,如果以上方法都不奏效，则应考虑调整装载的结构（如缩短胶管的长度）。然而，只有在充分考虑到所有其他可能危及无菌风险的因素（如调整会增加无菌组装的操作、人员干预的次数或加大操作的复杂性）后才能进行调整。注：15S和30S的平衡时间，是针对标准负载而言的。,92,TYPE TEST,93,TYPE TEST,94,TYPE TESTThermometric tests-Small Load（Heat Penetration-热穿刺、热渗透）,总结：平台期（plateau period）即为灭菌器程序设定的灭菌时间。测试仪器的数据上得到的会稍长于灭菌温度，从靠近灭菌器排水口传感器的那个传感器到灭菌温度起算。平衡时间（equilibration time）即为滞后时间。为排水口点到达灭菌温度开始，直到包内最慢一点到达灭菌温度的时间。保存时间、维持时间（holding time）即为包内最慢点的实际灭菌时间。灭菌器参考测量点（the reference measurement point of the sterilizer chamber）即为灭菌器腔体排水口传感器点，为灭菌器空锅时最冷点。,95,TYPE TESTThermometric tests-Small Load（Heat Penetration-热穿刺、热渗透）,需要符合的要求：小于800L，平衡时间不超过15S；大于800L，平衡时间不超过30S。在整个灭菌时间内，包上方点测得的温度 比 灭菌器排水口那点的温度，在灭菌开始时的1分钟内小于5，在灭菌剩余时间内小于2。在整个维持时间，排水口点、包内任意一个、由压力转换出来的对应饱和蒸汽的温度，应该符合如下条件：在3 的温度带内，即最低位灭菌温度，最高为灭菌温度加3 的温度带。在同一时刻，各点之间的差值在2 内。对于灭菌温度分别为121 、126 、134 的灭菌器程序，维持时间应该不小于15min、10min、3min.,96,TYPE TESTThermometric tests-Full Load（Heat Penetration-热穿刺、热渗透）,针对固定灭菌程序使用标准的测试包，包放在灭菌器的平面的水平中心，离腔体100-200mm。需要7个温度传感器，1个压力传感器。1个温度放在灭菌器自身的排水口传感器旁1个温度放在测试包的最上方棉巾之下。压力传感器放在腔体内。剩余5个温度与SMALL LOAD测试时一致。运行前，先运行一个测漏程序、一个空锅程序。建议再运行一个BD程序。运行1次测试程序。留下灭菌器本身的记录数据。,97,TYPE TESTThermometric tests-Full Load（Heat Penetration-热穿刺、热渗透）,需要符合的要求：小于800L，平衡时间不超过15S；大于800L，平衡时间不超过30S。在平衡时间结束时，排水口点、包内几何中心点、包最顶层棉布的下面点，温度度应该在温度带内。在整个维持时间，排水口点、包内任意一个、由压力转换出来的对应饱和蒸汽的温度，应该符合如下条件：在3 的温度带内，即最低位灭菌温度，最高为灭菌温度加3 的温度带。在同一时刻，各点之间的差值在2 内。对于灭菌温度分别为121 、126 、134 的灭菌器程序，维持时间应该不小于15min、10min、3min.,98,STERILIZER-PQ,1. Heat penetration tests热穿透测试。证明热量转移到负载内的效果。每个程序都需要验证每种负载都需要验证每种装载、每个传感器的位置都需要拍照留档每次装载的负载要一致每个负载运行3次运行前，运行泄漏程序、空锅预热程序,99,STERILIZER-PQ,Heat penetration tests热穿透测试（PDA和药品生产指南）至少有10个以上温度传感器液体程序，需要有1个传感器靠近灭菌器的LOAD SENSOR。固体程序，需要有1个传感器靠近灭菌器的DRAIN SENSOR.应将热穿透温度探头置于液体容器中的冷点，或经确定多孔/坚硬物品升温最慢，即最难灭菌的位置。此外，对于液体装载而言，将整个腔室装载区随机地或根据几何方式来选定一些位置，并将探头放置在这些位置以及可能已明确为冷点或热点的位置的容器中。对于热穿透特性不同的产品组成的多孔/坚硬装载（通常称为混合装载物），探头应置于每个类型中具有代表性的装载物中。对于只有一种类型物质组成的多孔/坚硬装载物（如胶塞），可以采用与液体装载物相同的方法。每个确认装载的温度探头的位置，以及选择此位置的理由，均应有相应的文件及记录。注：取决于客户自身的质量体系标准。,100,STERILIZER-PQ,要求：参数必须符合（PDA和药品生产验证指南）:最大负载状态下，热穿透试验的结果达到最冷点灭菌物品的暴露时间为12115min，即F015，或者最小F0值的概念；理论上如果出现不符合，可以延长程序灭菌时间。,101,STERILIZER-PQ,Heat penetration tests热穿透测试 （固体程序）5-12温度传感器，IS017665-2，D6.2.21个温度传感器放在腔体排水口有1个温度传感器放在排水口上方的负载内的最难灭菌的地方。剩下的温度传感器放在各个负载包内，在每个包内的最难灭菌的地方。腔体内再放1个压力传感器,102,STERILIZER-PQ,ISO 17665内规定要更详细，更严格。关于PQ时的条件没有详细说明，参照TYPE TEST的FULL LOAD标准。所有温度在程序说明的的灭菌温度的3K之内平衡时间小于15S或者30S。在整个维持时间，排水口点、包内任意一个、由压力转换