自身免疫性肝病血清学检测及临床应用新进展

自身免疫性肝病血清学检测及临床应用新进展,非病毒性肝病不容小觑,1,非病毒性肝病呈逐年上升趋势,10008006004002000,2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008,非病毒性肝病,25,946例中国肝穿病例回顾性分析研究,自身免疫性肝病（ALD)占重要位置,453例非病毒性肝病患者的回顾性分析,ALD占30.68%,自身免疫性肝病,原发性胆汁性肝硬化 (PBC)自身免疫性肝炎 (AIH)原发性硬化性胆管炎 (PSC)重叠综合症 10-20% PBC 患者重叠有中等程度的 AIH！,AIH,PSC,PBC,原发性胆汁性肝硬化,病理学特点：进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎发病率: 1.2 / 100,000 /年中年女性多见症状皮肤瘙痒、黄疸早期状况良好，从AMA阳性、肝功能正常，进展至持续肝功能异常，平均6年,PBC实验室诊断,实验室检查- 胆汁淤积相关酶（ALP,GGT）升高、血清胆红素和胆固醇升高- 免疫球蛋白水平升高 (主要是 IgM)- 抗线粒体和抗核抗体阳性肝活检 - 肝内小胆管增生,PBC特异性指标,特异性指标与临床：AMA,1.Keith D et al,Hepatol,2009;50(1):291-308 2. Ulrich Beuers,et al,J Hepatol 2009;51:237-267,AMA+的PBC，肝活检并非必须,肝脏组织,同时满足肝源性ALP升高血清AMA(+)即可确诊,PBC患者中AMA阳性率高达90-95%自免抗体检查避免了肝穿刺后出现近10%并发症的发生!,挑战：无症状者，AMA+,AMA在人群中的阳性率,（Jessica K. Dyson et. al. Unmet clinical need in autoimmune liver disease. J Hepatology）,特异性指标与临床：ANA,抗gp 210抗体（核膜型）对PBC的特异性为95%AMA阳性的PBC患者中有10-40%阳性率AMA阴性的PBC患者中有20%-40%的阳性率抗SP 100抗体 和抗PML抗体（核点型）SP 100对PBC的特异性为97% SP 100在AMA阴性PBC患者中有60%的阳性率 在AMA阳性PBC患者中有20%的阳性率PML的意义与SP 100相近,自身免疫性肝病,原发性胆汁性肝硬化 (PBC)自身免疫性肝炎 (AIH)原发性硬化性胆管炎 (PSC)重叠综合症,AIH,PSC,PBC,自身免疫性肝炎,AIH 是一种以自身免疫性肝细胞损伤为特征的慢性疾病占美国肝移植术的5.9%大约30%的患者诊断时已出现肝硬化症状一般肝炎症状关节痛、皮疹等特殊症状无症状：体检时发现自身抗体或肝功异常,AIH实验室诊断,历史- “界面性肝炎”, 伴有淋巴细胞和浆细胞浸润的坏死实验室检查- 血清转氨酶和胆红素升高- 免疫球蛋白水平升高 (主要是IgG)- 90% 患者可检测到自身抗体鉴别诊断 - 必须排除其他免疫性肝病 (PBC, PSC)和慢性肝炎 (e.g. 病毒, 药物, 酒精l),2010年AASLD关于AIH的诊断指南,治疗前总分：确诊15；疑诊10-15自身抗体项可为确诊贡献至关重要的5分,AIH特异性指标,特异性指标与临床：ASMA,抗平滑肌抗体（AMSA）标准的检测方法为IIFT靶抗原有多种（F肌动蛋白）高滴度的F肌动蛋白提示AIH,ASMA （rat stomach）,Actin （HEp-2 cells）,Actin （primate liver）,抗F肌动蛋白抗体,用来自胚胎鼠胸主动脉细胞系VSM47作为基质片 I 型 AIH的特异性标志抗体,非F肌动蛋白ASMA,抗F肌动蛋白抗体,VSM47检测抗F肌动蛋白,1 67% VSM47检测Anti-F-Actin的滴度超过了鼠肾 / 鼠肝/ 鼠胃检测的滴度； 33% VSM47检测Anti-F-Actin的滴度与鼠肾 / l鼠肝/ 鼠胃检测的滴度相当。,参考文献：D. Bogdanos, et al. 2007,特异性指标与临床：SLA/LP,临床应用：无法解释的转氨酶升高（特异性好）,肝胰抗原, LP (Berg, 1981)可溶性肝抗原, SLA (Manns, 1987), SLA/LP (Wies, 2000),Anti-SLA/LP:仅出现于AIH 界定病毒性肝炎 正确治疗 高特异性，100% 预测值,自身免疫性肝病,原发性胆汁性肝硬化 (PBC)自身免疫性肝炎 (AIH)原发性硬化性胆管炎 (PSC)重叠综合症,AIH,PSC,PBC,原发性硬化性胆管炎（PSC),PSC 一种肝内和肝外胆管的纤维性炎症，伴有胆汁淤积临床表现。 发病率: 0.7 /100,000/年 年轻男性更常见 8%13%发展为胆管癌 常伴有溃疡性结肠炎 (50%),PSC血清学指标,pANCA不是PSC的特异性抗体：在溃疡性结肠炎、PBC、AIH、丙肝、乙肝等也会出现pANCA：可能提示自身免疫性肝病,小结：自身免疫性肝病与特异性指标,PBC: - AMA M2 - 核点 (Sp100, PML) - 核膜/核孔复合体蛋白gp210, p62 AIH： - ANA, ASMA, Anti-F-Actin - Anti-LKM-1, Anti-LC-1 - Anti-SLA/LP PSC: - pANCA,ALD的血清学诊断方案：平行检测,IIFT,ANA,ASMA,Actin,LKM,LC-1,AMA M2,+,EUROLINE,Ro52 SLA LC1 LKM1 gp210 PML Sp100 3E M2,=,最全面的诊断，最大限度提高检出率！,2010年AASLD发布的AIH指南,原因不明的肝病诊断思路,Michael P,et al. HEPATOLOGY, June 2010:2193-2213,原因未明的肝脏疾病,ANA，SMA，LKM-1，AMA,原因不明的慢性肝炎,ANA+,SMA+,LKM-1+,AMA+,前述检验结果都阴性,AIH,PBC,F-actin，SLA/LP，LC1，LKM3PDH-E2，pANCA,Atypical pANCA+,F-actin+,LC1+LKM3+,SLA/LP+,PDH-E2+,都阴性,AIH,PSC,AIH,PBC,检测人群,ALD疑似患者原因不明的肝脏疾病病毒性肝炎？,病毒性肝炎与ALD：病例,女性，15岁，病毒性肝炎 乙型2009年：诊断为慢乙肝入院。使用IFN-抗病毒治疗。一年中ALT下降至正常，HBV DNA控制检测不到，但HBsAg+/HBeAg+/抗HBc+2010年8月：用IFN-a1年左右出现ALT升高140u/l，AST升高。IgG18g/l, IgM、IgA正常。ANA1:320，SMA1:320，LC-1+（重复测均强阳性）。AMA/M2阴性。后做肝穿，符合HBV诊断。停用IFN-改为核苷类似物口服治疗。2011年10月：复查，肝功全部降至正常,IFN诱发自身免疫？,IFN-与自身抗体,IFN-/是体内浆细胞样树突细胞（pDC）产生的调节固有免疫和适应性免疫的重要细胞因子。研究表明，IFN-/通过对T细胞和B细胞的调节作用，与系统性自身免疫疾病的发病机制有关。IFN-是治疗病毒性肝炎的主要药物，有诱发自身免疫疾病的风险，目前已经有一些前瞻性的个例研究证据。,IFN治疗后出现AIH的报道,乙肝患者治疗与自身抗体,乙肝患者治疗前需评估自身免疫性疾病情况。