职业性中毒性肝病

职业性中毒性肝病诊断,山东省立医院中毒与职业病科张兴国,目 录,一、中毒性肝病概述,中毒性肝病也称药物性或化学性肝病,主要指药物、外源性毒物及其代谢产物引起的肝脏损伤性病变。临床上中毒性肝损伤十分常见,发病率仅次于病毒性肝炎。随着新药种类增多、新化学物质应用、环境污染加剧、酗酒等使中毒性肝损伤的发病率呈明显上升趋势。另有资料表明,中草药、工农业生产应用和产生的化学物,甚至食品添加剂、色素、残留农药等,均可对肝脏造成损害。,一、中毒性肝病概述,据统计,临床上中毒性肝损害约占“急性肝炎”住院患者的20%以上;在老年肝病患者中,中毒性肝损伤比例更达40%或以上,提示中毒性肝损伤已逐渐突显为人类健康的重要威胁。中毒性肝病的临床特征与病毒性肝炎等其他肝病十分相似,临床上不易鉴别。我国是病毒性肝炎高发区, 这些人群中一旦出现药物或中毒性肝损伤,早期正确诊断十分困难,也给有效治疗带来极大难度,严重影响患者预后。,二、毒物的代谢和损伤形式,1外源性毒物在肝脏的代谢药物/毒物在体内的代谢和清除主要通过肝脏的生物转化和胆汁分泌。分为3个时相: (1)第一时相,通过氧化、还原和水解反应,改变药物/毒物的结构,使脂溶性物质成为一定水溶性化合物,主要在肝脏滑面内质网中进行,与肝微粒体混合功能氧化酶(MFO)系统密切相关。MFO是一种多酶电子传递系统,其中以细胞色素氧化酶(CCO)最为重要,是主要催化酶类。,二、毒物的代谢和损伤形式,(2)第二时相,结合反应，是使在第一相中形成的代谢产物,与极性配体(如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸等)形成共价结合,以进一步增加化合物的水溶性,以利于排出体外。主要在肝细胞胞浆完成,其催化酶类主要有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和谷胱甘肽S转移酶等,形成低毒、水溶性较高的代谢物后,经尿或胆汁排泄。,二、毒物的代谢和损伤形式,(3)第三时相（代谢物排出）,系通过肝细胞的转运机制将代谢物排至胆汁或尿液中排出。一般来说,分子量小于300的化合物多经血液、肾脏排出,而大于400500的化合物,经由胆汁排泄。药物/毒物经过前二相反应,大多被变为极性、水溶性较高、活性较低的代谢物;但有些药物或毒物在CCO酶系(尤其是细胞色素P450)的作用下,可转化成亲电子基、自由基等，从而诱导肝脏中毒性损伤。,二、毒物的代谢和损伤形式,2肝脏损伤的基本形式 中毒性肝损伤形式多样,主要包括胆汁分泌障碍、细胞死亡、细胞脂肪变性、肝硬化甚至肝癌,其中以细胞死亡为肝损伤的最基本要素。肝细胞死亡有坏死和凋亡两种形式：21细胞坏死表现为细胞膜的完整性破坏,细胞器死亡,细胞溶解,胞质液的酶类泄漏(如ALT、AST等)至细胞外,并激起炎症反应, 导致邻近细胞、组织亦受损,最终导致更多细胞死亡。坏死通常是线粒体功能丧失并导致ATP耗竭的结果,二、毒物的代谢和损伤形式,主要机制: (1)细胞内环境稳定性丧失,钙离子增加,细胞肿胀、破裂、死亡; (2)氧应激反应,活性含氧基团引起脂质过氧化,致使巯基氧化, DNA断裂,细胞器失去功能,导致细胞死亡; (3)水解酶类激活,如蛋白水解酶和核酸内切酶等,破坏细胞结构,导致细胞死亡。,二、毒物的代谢和损伤形式,22细胞凋亡表现为细胞皱缩、染色质凝集和核断裂,细胞虽死亡而胞膜和细胞器完整,最后细胞分裂成散在的有完整膜包裹的凋亡小体。细胞凋亡是一种级联反应, 可能涉及3个通路:死亡受体介导的凋亡、线粒体介导的凋亡和内质网应激介导的凋亡,这3种凋亡途径之间存在交错作用,共同促进,而凋亡的最后完成则主要依靠caspases (胱门蛋白酶类),该酶可裂解含门冬氨酸位点的一些特殊蛋白,使特异性靶物质激活或失活,最终导致细胞分解。,二、毒物的代谢和损伤形式,细胞凋亡可发生于肝脏的各种细胞类型,如肝实质细胞、Kupffer细胞、内皮细胞和星状细胞等。研究表明,多种类型的肝损伤,包括爆发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及中毒性肝损伤等的发病机制都与细胞凋亡密切相关。,三、中毒性肝损伤发病的经典机制,中毒性肝损伤主要取决于两方面:毒物本身对肝脏的毒性,常具可预测性；机体对毒物的反应性（肝脏的特异质反应),多呈不可预测性1毒物的直接毒性作用该类肝损伤呈剂量依赖性，即剂量越大,损害越重。此类毒物称为直接肝毒剂或可预测性肝毒剂,其导致的肝损害可分为两型。1.1直接损害 通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生毒性产物,如亲电子基、氧自由基等，也可同时引起其他脏器损伤。主要见于卤代烃类，损伤常发生在蛋白质合成受损、ATP或谷氨酰胺耗竭及RNA、DNA改变之前;,三、中毒性肝损伤发病的经典机制,具体机制包括: (1)脂质过氧化,产生自由基,导致过氧化损伤,如四氯化碳在CYP酶系作用下可形成氯离子和三氯甲烷自由基,有很强的氧化作用。(2)共价结合反应,肝毒物活性代谢物与生物大分子如DNA、RNA、蛋白质、多糖等发生共价结合,产生毒性作用。(3)脂肪代谢障碍,可直接导致肝脂肪变性,目前认为至少涉及三酰甘油载脂蛋白复合体装配损害、胞膜转运功能损害、贮脂增加和线粒体氧化功能受损等环节。,三、中毒性肝损伤发病的经典机制,(4)钙离子泵失活,毒物使内质网和胞膜的钙离子泵失活,破坏细胞内Ca2+稳态,钙离子大量内流,造成肝细胞损伤。(5)胆汁排泄障碍,肝毒物可直接损伤胆管树状结构包括毛细胆管、小叶间胆管、基侧小管膜、细胞紧密连接或ATP酶等,从而干扰胆汁酸转运;一些肝毒物还可通过改变胆汁分子团导致胆汁淤积。,三、中毒性肝损伤发病经典机制,1.2间接损害毒物选择性地破坏肝细胞代谢，使肝细胞功能或结构发生异常,导致损伤。可分为细胞毒型和胆汁淤积型。(1)细胞毒型,毒物通过选择性的干扰肝细胞代谢的某个环节,最终导致肝细胞脂肪变性或坏死,如半乳糖胺、四环素、乳清酸、巯嘌呤和乙硫氨酸等。(2)胆汁淤积型,主要通过干扰胆汁排泄引起胆汁淤积,它又可分为两类,即单纯淤胆型(毛细胆管型)和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症(肝细胞毛细胆管型)。,三、中毒性肝损伤发病经典机制,前者主要通过改变肝细胞内胆固醇的代谢而造成胆汁淤积;后者则主要通过与胞膜运载胆盐的受体结合,形成不溶性复合物,从而改变肝细胞的超微结构,影响膜的流动性,使肝窦及毛细胆管转运体受损,此外还可抑制肝窦Na+-K+-ATP酶,影响离子交换,使胆盐依赖性胆汁流减少,最终造成淤胆,并导致肝细胞膜完整性受损,肝细胞肿胀甚至破坏,最后导致中毒性肝损伤。,三、中毒性肝损伤发病经典机制,2肝脏的特异质反应 中毒性肝损害的特异质反应特点: (1)不可预测性; (2)仅发生在某些人或人群(特异体质),有家族集聚现象; (3)与用药剂量和疗程无关;(4)实验动物模型常无法复制;(5)具有免疫异常的指征;(6)可有肝外组织器官损害表现。具体机制可分为过敏特异质(免疫介导性)反应和代谢特异质反应二类。,三、中毒性肝损伤发病经典机制,2.1过敏特异质反应常为小分子物质,一般不具抗原性,很少直接激发免疫应答;但在某些特异质个体,这种半抗原可与肝内特异性蛋白结合生成抗原肝脏内存在大量大分子细胞成分,可作为载体蛋白与肝毒物质或其代谢产物结合,引起机体免疫应答导致肝脏损伤;部分药物在细胞色素P450系统作用下生成的代谢产物,也可与某些载体蛋白结合,形成抗原,诱发免疫应答,导致肝脏损害。此种肝病的发生具有不可预测性,因其与化学物质的剂量无关,而主要取决于宿主的特异质反应。,三、中毒性肝损伤发病经典机制,2.2代谢特异质反应此类反应主要与遗传因素有关。遗传基因的差异使某些个体的肝脏药酶系统与众不同,导致药物或毒物代谢出现个体差异。不同的种族人群中对药物代谢的表型大致分为: 强代谢型(extensive metabolizer, EM)、 弱代谢型(poormetabolizer, PM)、 中间代谢型( intermediate metabolizer, IM) 超快代谢型(ultrarapidmetabolizer, UM)。研究表明,细胞色素P450遗传多态性在个体代谢的特异体质反应中占重要地位,使弱代谢型的个体在使用一些常规剂量的药物时亦可能出现肝毒性损伤,应引起重视,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,目前有关中毒性肝病发病机制的认识仍较粗略,一旦同时合并病毒感染(如HBV、HCV等)或某种代谢性肝病等情况,就很难进行准确的鉴别诊断。据报道,国内约有80%以上急性中毒性肝病起病时曾被误诊为急性病毒性肝炎,导致延误病情,影响预后。此外,某些具有特异质的慢性肝炎患者在应用某些药物时则可能加重肝损伤,使病情复杂化,临床更难鉴别。因此,对中毒性肝病发生机制特殊环节的探索可能成为今后中毒性肝病研究领域的重点,以下两个方向多认为是近年有关中毒性肝病研究的热点。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,1内质网应激新近的研究表明,“应激”可能是中毒性肝损伤发生过程中的重要因素,如线粒体应激、内质网应激和氧化应激等,其中内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)尤其受到关注。内质网是细胞内重要生物大分子如蛋白质、脂质和糖类的合成基地,具有重要解毒功能，许多有害物质均在内质网被转化为低毒和易于排泄的物质。但这种转化亦可能生成新的活性物质,影响内质网的结构和功能,激发内质网应激反应,引起级联损伤反应。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,内质网应激属于细胞的一种自我保护机制,可促进内质网对蓄积在网腔内错误折叠或未折叠蛋白质的处理,恢复内质网稳态,维持细胞生存。一旦发生功能障碍或者应激强度过大、时间过长,则可引起细胞功能失调,甚至细胞死亡。有研究表明,肝炎病毒通常利用宿主细胞的内质网进行遗传物质复制、糖蛋白合成以及病毒组装、增殖,此一过程常可影响内质网的正常功能,诱发不同程度的内质网应激,则可诱导细胞凋亡,造成肝脏损伤。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,另有研究证实,化学毒物、氧化剂、钙离子载体、糖基化抑制剂等也均能诱发内质网应激并导致细胞死亡。如在原代培养的神经元中给予砷,可对HSP70、GRP78和CHOP/Gadd153的基因表达产生不同程度影响,使培养的神经元出现凋亡和存活失衡;锰可使培养的多巴胺能细胞株SN4741内质网伴侣蛋白GRP78表达显著增加,同时激活caspase12及其他caspase酶活性升高,最后诱导凋亡。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,肝脏是最大最主要的药物代谢器官,如外源性毒物/药物在代谢转化过程中引起强度过大的应激反应,即可能诱导细胞凋亡及肝损伤等一系列级联反应。由此可见,深入探讨内质网的结构、功能以及内质网应激在肝细胞损伤中的具体作用,将有助于在更深层面揭示中毒性肝损伤发病机制,同时也为探索与病毒性肝炎等其他肝病的鉴别诊断提供新的视角。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,2细胞色素氧化酶P450是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶,主要存在于生物体的内质网内,是混合功能氧化酶中最重要的一种酶系,主要参与多种内源和外源性化合物的氧化、还原代谢,在肝脏的解毒功能中起关键作用。但很多药物、毒物通过P450的代谢转化发挥肝脏损伤作用,因为部分药物或化合物经过P450的生物转化后会进一步活化,并形成毒性较强的中间产物,诱导肝损伤。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,P450催生化合物毒性的机制主要包括以下三方面。2.1未代谢化合物/药物过量蓄积由于种种原因导致P450活性降低或消失,造成未经代谢的化学物质在体内过量蓄积,引起中毒性肝损伤。外源性化合物/药物本身对P450酶的抑制是产生这类损伤最常见原因,而化合物的此种毒性必须具备以下条件:,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,(1)具有较低的治疗指数,即该化合物产生药理作用的剂量与引起毒副作用的剂量十分接近;(2)本身即具有潜在的毒性; (3) P450的活性显著低于正常; (4)该化合物不能被P450酶家族其他成员或其他的酶系(例如第二相酶系)代谢成无毒产物。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,2.2生成过量亲电子性物质或自由基P450与药物/毒物作用后,生成过量亲电子物质或氧自由基,对细胞膜和其他细胞组分产生明显化学毒性。亲电子代谢产物可与内质网膜内或膜上的巯基结合或与含巯基的酶结合,并使细胞内钙离子浓度增加,破坏细胞钙稳态,最终导致细胞死亡;亲电子产物另一攻击靶位是DNA,可导致DNA损伤,激活癌基因,引起细胞癌变。自由基产物则可直接损伤肝细胞,如四氯化碳引起的中毒性肝损伤的主要机制即是自由基损伤。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,2.3产生的代谢产物诱导免疫性损伤 现已证明,许多化合物经体内P450酶系代谢后可产生一种或多种代谢产物,其中部分代谢产物可作为半抗原与机体组织蛋白共价结合并修饰被结合的蛋白质,使之成为抗原性物质,触发自身免疫反应,导致肝脏的免疫病理损伤。研究还发现, P450也可与其自身的代谢产物结合,诱导自身抗体产生,导致酶自身被破坏;在某些患者外周血中还可现针对P450和其他肝细胞蛋白的自身抗体,推测这可能是某些药物导致肝损伤的主要原因。,四、中毒性肝损伤发病机制研究进展,许多因素可以影响P450的活性,如年龄、性别、遗传特性、营养状态、急慢性肝病、诱导或抑制P450的药物或食物,以及接触有毒物质(如乙醇、烟草、杀虫剂等)的时间及强度等。针对P450的毒性特点,可以采取如下对策: (1)补充一些保护性物质如谷胱甘肽(GSH),维生素E、抗坏血酸等,它们均能与亲电子物质结合,消除其毒性;(2)应用某些药物(如西咪替丁)或其代谢产物抑制P450酶的活性,减少其有害代谢物生成; (3)诱导第二相反应酶与底物快速作用,使之灭活。,五、职业性中毒性肝病,职业性中毒性肝病:是在职业性接触中吸收化学毒物所引起的中毒性肝脏疾病。肝脏毒物定义：以肝脏为主要靶器官或主要靶器官之一的各种化学毒物称肝脏毒物。 按其对肝脏毒性大小可分为：剧毒类，磷、三硝基甲苯、二硝基氯苯、硝基苯、四氯化碳、氯萘、丙烯醛等。高毒类，苯胺、丙肼、四氯乙烷、二氯乙烯、二氯甲烷、氯仿、砷化氢、二甲基甲酰胺、砷、锑、汞、硒等。,常见肝脏毒物品种,低毒类，二硝基酚、甲苯二胺、二氯苯、氯苯、氯甲烷、DDT、六六六、苯、乙烯、乙醚、有机磷、氰化物、丙烯腈、铅、铬、铍等。 金属、类金属及其化合物： 黄磷、磷化氢、 二氧化二砷、砷化氢、砷、 铊、铅、锑、有机锡、十硼烷等。,常见肝脏毒物品种,卤烃类 ： 四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷 二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、 三氯丙烷 氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯 氯丁二烯、多氯联苯等。,常见肝脏毒物品种,芳香族氨基及硝基化合物 ：苯胺、甲苯胺、氯苯胺、甲氧基苯胺(氨基苯甲醚)、乙氧基苯胺(氨基苯乙醚)、联苯、联苯醚、二甲苯胺、硝基苯、二硝基苯、三硝基苯、三硝基甲苯、硝基氯苯、二硝基氯苯、硝基苯胺、2，4，6一三硝基苯甲硝胺(特屈儿)等。,常见肝脏毒物品种,其他： 乙醇、丙烯腈、2-三氟甲基-5氨基吡啶2-溴基-2硝基丙二醇、氯乙醇 五氯酚、肼、1，1一二甲基肼 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺 有机磷农药、有机氯农药等。,依据标准与适用范围,依据标准：GBZ59-2010 职业性中毒性肝病诊断标准 适用范围： 各种化学毒物所引起的职业性急性、慢性中毒性肝病的诊断。 非职业性急性、慢性中毒性肝病的诊断可参照本标准执行。,诊断原则,根据明确的肝脏毒物职业接触史确切的肝病临床表现实验室检查结果以及动态临床资料结合现场职业卫生学调查结果，综合分析，做好鉴别诊断后，方可诊断。,诊断及分级,急性中毒性肝病轻度 中度 重度慢性中毒性肝病轻度 中度 重度,急性中毒性肝病诊断要点,a）根据职业接触史、现场调查、流行病学史及生物监测等，获得病因学资料；b）综合分析症状、体征、肝功能试验，以及其他必要的检查等，获得急性肝脏疾病的依据；c）探讨肝脏疾病是否由毒物所致：接触毒物时间和发病情况、毒物的作用性质和临床表现，可能吸收的剂量和严重程度等三方面是否相符。如基本相符合并做好鉴别诊断，诊断可初步明确；如有不符之处，可根据具体情况，进一步检查及做好严密观察，以期明确诊断。,诊断及分级:急性中毒性肝病,1.轻度：短期接触较高浓度肝脏毒物，ALT正常参考值，伴有其他指标一项或多项异常，并有以下之一： a）乏力、食欲不振、恶心、肝区疼痛等症状; b）肝脏质软、压痛或叩击痛，B超诊断肝肿大，可伴有轻度黄疸，17.1mol/LTBiL51.3mol/L; 强调ALT异常为诊断起点,诊断及分级:急性中毒性肝病,2.中度 临床病情加重，出现下列情况之一者 ： a）中度黄疸TBiL51.3mol/L85.5mol/L;b）B超诊断脾脏肿大;,诊断及分级:急性中毒性肝病,3.重度 病情进一步加重，出现下列之一者： a)肝性脑病（分级按GBZ76执行） b)重度黄疸，TBiL85.5mol/L c)腹水; d)肝肾综合征; e)PT正常值的一倍，伴有出血倾向。 重度较少见，但一旦发生，预后凶险，故应早诊断、早治疗。,诊断要点：慢性中毒性肝病,本病起病隐袭，进展较缓慢，尚缺乏敏感、特异的诊断指标，单凭一次临床检查，常难以得出诊断结论，因此对肝脏毒物作业者，必须进行健康监护，以取得在接触毒物后，各种临床表现逐年变化的情况，提供较完整、全面的资料，是明确诊断的主要依据。,诊断要点：慢性中毒性肝病,诊断的主要思维是：a）根据症状、体征、肝功能试验及其他检查等动态观察结果，以确定肝脏病变；b）结合职业接触的全部资料，综合分析，判断肝脏病变和毒物接触的关系，并做好鉴别诊断，以得出病因学诊断。,诊断及分级:慢性中毒性肝病,有明确的3月以上肝脏毒密切接触史，且病程在3个月以上。（作为先决条件）主要根据肝病临床表现，慢性肝病肝功能试验异常程度及影像技术检查综合分析作出相应分级诊断。慢性肝病肝功能试验异常程度参考表1.,表1慢性肝病肝功能试验生化指标异常程度,诊断及分级:慢性中毒性肝病,1.轻度：出现慢性肝病肝功能试验生化指标1项或多项轻度异常，见表1，并出现下列之一者：a)乏力、食欲减退、恶心、上腹饱胀、肝区疼痛等症状; b)肝脏质软或柔韧、压痛或叩击痛，B超诊断肝肿大；,诊断及分级:慢性中毒性肝病,中度：临床病情加重，出现慢性肝病肝功能试验生化指标1项或多项中度异常，见表1，并出现下列之一者：a）临床检查肝脏质地变硬，伴有肝区明显疼痛，B超诊断肝肿大；b) B超诊断脾脏肿大;,诊断及分级:慢性中毒性肝病,重度:病情进一步加重，出现下列之一者：a)A,TBiL,PTA, ChE中至少1项达到重度异常（见表1）；b)肝硬化失代偿期：c)中、重度肾损害（按GBZ79执行）；d)肝性脑病e)严重上消化道出血或脑出血。,鉴别诊断要点,1.与病毒性肝炎鉴别诊断要点病毒性肝炎分甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎。 病毒性肝炎要根据流行病学史、症状、体征及实验室检查等综合分析，并参考病毒性肝炎诊断标准做出诊断。血清学标志是主要的诊断指标之一，但不应单凭此项标志来判定诊断。,2.药物性肝病鉴别诊断要点,药物性肝病（DLD)：摄入具有肝毒性的药物后经不同机制引起的表现各异的一类肝脏疾病。多在常规治疗剂量发病，轻者无明显表现。重者出现酷似急性、慢性中毒性肝病的临床表现。详细询问病史及用药史十分重要。,药物性肝损伤的表现：,药物性肝损伤的临床特点和病变程度可有较大区别，通常分为急性和慢性两种。急性药物性肝损伤包括急性肝炎型、肝内胆汁淤积型、急性脂肪肝型和混合型等。以急性肝炎型最多见，临床诊断有一定难度。一方面临床表现与病毒性肝炎相似；肝功能异常也无特殊之处。另一方面，乙肝表面抗原HBsAg)携带者一旦发生药物性肝损伤常常被诊断为乙型肝炎。因此，对肝损伤患者，如忽略了伤肝药物史的询问，则非常容易漏诊或误诊。,药物性肝病诊断要点,DLD国内现行通用诊断标准 :1用药后1 周内(或更长时间)出现肝内瘀胆或肝细胞损害的临床表现2初发症状主要为发热、皮疹、瘙痒等肝外表现3发病初期,外周血嗜酸性粒细胞增高( 6%)或白细胞增多4淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性,药物性肝病诊断要点,5各型病毒性肝炎的血清学标志均阴性: 并排除其他引起肝功能异常的因素6偶然再次给药又发生肝损害7有肝内胆汁瘀积或肝实质细胞损害的实验室和病理征象凡具备上述第1 项,加上2 7 项中的任何2 项,即可诊断为药物性肝病:,病严重程度的评估,谷丙或谷草转氨酶升高是诊断重症DLD的必要条件。极高水平的转氨酶升高1015倍正常上限(ULN)，尤其转氨酶1000 UL应引起注意；当转氨酶升高伴有肝脏功能的损害时，对重症DLD的预测更具特异性，如凝血酶原时间或国际标准化比值(INR)延长，提示肝脏合成维生素K依赖性凝血因子的能力减退，药物对肝脏的损害较严重。对预测重症DLD最具特异性的指标是转氨酶升高并伴有其他原因无法解释总胆红素升高，即海氏定律(Hys Law).,海氏定律(Hys Law),满足该标准的患者病死率达10海氏定律包括以下3点：(1)3ULN的ALT或AST升高；(2)不伴胆汁淤积(ALP升高)的总胆红素升高(2xULN)；(3)无其他可以用来解释转氨酶升高与胆红素升高之间联系的病因。,损害药物停药标准,关于在发现肝功能异常后该何时停用致损害药物，目前还没有统一的标准。但根据美国FDA的指南，以下标准可做参考：(1)ALT或AST8ULN；(2)ALT或AST5 xULN，持续超过2周；(3)ALT或AST3ULN伴有总胆红索2xULN或INR1.5；(4)ALT或AST3x ULN，伴有乏力、恶心、呕吐、右上腹痛或腹胀、发热、皮疹或嗜酸细胞增多(5)。,酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,1有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性80gd，女性20 gd，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量80 gd。但应注意性另，遗传易感性等因素的影响。乙醇量(g)换算公式=饮酒量(m1)X乙醇含量()08。,酒精性肝病临床诊断标准,2临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。3血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT)，总胆红素(TBil)，凝血酶原时间(PT)，平均红细胞容积(MCV)和缺糖转铁蛋白(CDT)等指标升高。,酒精性肝病临床诊断标准,其中ASTALT2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常(但GGT恢复较慢)有助于诊断。4肝脏B超或CT检查有典型表现(见本指南影像学诊断部分)。5排除嗜肝病毒现症感染以及药物，中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。,酒精性肝病临床诊断标准,符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病；仅符合第l、2项和第5项可疑诊酒精性肝病。符合第l项，同时有病毒性肝炎现症感染证据者，可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下。1轻症酒精性肝病：肝脏生物化学指标影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。,酒精性肝病临床诊断标准,3酒精性肝炎：是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT