运动障碍性疾病进展

中南大学湘雅医院神经内科 严新翔,运 动 障 碍 疾 病 进 展,中南大学湘雅医院,（锥体外系疾病）,运动障碍疾病的定义,锥体外系： Extrapyramidal 锥体系以外的、与运动调节有关的结构和神经通路（环路） 主要位于大脑基底节运动障碍疾病：Movement Disorders又称锥体外系疾病（Extrapyramidal diseases） 主要表现为随意运动调节功能障碍，肌力、感觉及小脑功能不受影响的一组疾病,中南大学湘雅医院,尾状核 新纹状体 壳核 纹 豆状核 状基底节 苍白球 旧纹状体 体 丘脑底核 黑质,基底节的组成,中南大学湘雅医院,皮质 - 皮质环路 黑质 - 纹状体环路 纹状体 - 苍白球环路,三条神经环路,中南大学湘雅医院,递质生化,乙酰胆碱（兴奋性递质） 多巴胺（抑制性递质） 其他（5-HT、GABA、去甲肾上腺素等）在神经冲动时起兴奋、抑制作用，互相制约而平衡,病理基础递质生化异常和环路活动紊乱,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,功 能,综合调节运动功能 维持姿势 调节肌张力 负责刻板动作及反射性运动,中南大学湘雅医院,肌张力异常、不自主运动,主要临床表现,肌张力增高 运动减少综合症 病变部位：黑质 旧纹状体 帕金森病 肝豆状核变性,两大综合征,肌张力降低 运动增多综合症 病变部位 ：新纹状体 小舞蹈病 Huntington舞蹈病 抽动-秽语Syn. 肝豆状核变性,中南大学湘雅医院,运动障碍疾病的特点,通常与基底节或多巴胺神经递质传导功能紊乱有关临床上导致运动调节功能障碍，而非运动能力本身，故肌力、感觉和小脑一般不受影响所有不自主运动受病人精神状态影响，紧张时加重，睡眠时消失,中南大学湘雅医院,不自主运动的类型,运动障碍或异动症（dyskinesia）震颤（tremor)舞蹈征(chorea)肌张力障碍(dystonia)抽动症（Tic）投掷症（Ballism）手足徐动症(athetosis),中南大学湘雅医院,运动障碍或异动症（Dyskinesia）可指任何类型的不自主运动障碍但通常指较复杂的舞蹈样、手足徐动症或肌张力障碍常发生于长期使用抗精神病药后发生的迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)或长期使用左旋多巴后,中南大学湘雅医院,舞蹈征（chorea）在希腊文中指跳舞表现为快速、不规则的、主要影响肢体远端的不自主运动常伴有肌张力低多见于小舞蹈病、Huntington病、肝豆状核变性等病,中南大学湘雅医院,舞蹈样动作,常为双侧性以面部最明显肢体表现为一种极快的不规则无目的的不自主运动，上肢各关节交替伸直、屈曲、内收等动作，下肢步态颠簸、行走摇晃、易跌倒躯干表现为脊柱不停的弯、伸或扭转以上均在情绪紧张时加重，安静时减轻，睡眠时消失,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,肌张力障碍(dystonia)指主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌紧张异常动作和异常姿势为特征相关运动障碍性疾病：依据病因可分为原发性和继发性；依据肌张力障碍的发生部位，可分为局限性、节段性、偏身性和全身性 常见于：扭转痉挛(torsion spasm) 、痉挛性斜颈(spasmodic torticollis) 、Meige综合征 、书写痉挛（writers cramp） 等,中南大学湘雅医院,抽动症（Tic）指重复发生在同一组肌肉群的快速运动，发生的时间不规则可以自己短时间（30-60秒）控制抽动秽语综合征或Tourette综合征：由表情肌、颈肌或上肢肌肉迅速、反复、不规则抽动起病，表现为挤眼、撅嘴、皱眉、摇头、仰颈、提肩等；约有3040的患孩因口喉部肌肉抽搐而发出重复性暴发性无意义的单调怪声,中南大学湘雅医院,投掷症（Ballism）一种以肢体近端大幅度运动为特征的舞蹈样动作可见于脑卒中或丘脑底核毁损后手足徐动症(athetosis)或称指痉症指以肢体远端为主的缓慢、弯曲、蠕动样不自主运动需与扭转痉挛鉴别，前者不自主运动主要位于肢体远端，后者主要侵犯颈肌、躯干肌及四肢的近端肌，以躯干为轴的扭转或螺旋样运动是其特征,中南大学湘雅医院,帕金森病(Parkinsons disease，PD),( 震颤麻痹,paralysis agitans ),中南大学湘雅医院,本病最早于1817年由James Parkinson描述,中南大学,帕金森病（Parkinsons disease,PD）是最常见的神经退行性疾病之一，人群患病率约为100-200/10万临床上以静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍等为特征 主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性死亡，造成多巴胺生成障碍，残存神经元胞浆中出现蛋白包涵体（Lewy小体）,概 述,中南大学湘雅医院,病 因,病因未明，是综合性的可能有关因素年龄:老年变性为主要因素 年龄 黑质 DA 能神经元 纹状体DA递质环境：毒素(MPTP、杀虫剂)遗传：易感性,中南大学湘雅医院,帕金森病的临床遗传学,帕金森病家族聚集现象：约1015的患者有阳性家族史，一级亲属患病的危险性是对照亲属的2.33.5倍 双胞胎研究 ：Tanner 等在50岁前发病的双胞胎中，单合子孪生对帕金森病患病一致率为100，显著高于双合子孪生对的患病一致率17,提示早发性帕金森病与遗传因素关系密切,中南大学湘雅医院,家族性帕金森病的定位及克隆,中南大学湘雅医院,黑质：DA能神经元(变性、缺失)黑质 纹状体通路： DA,发病机制及生化改变,肌张力、动作,ACh 相对亢进,中南大学湘雅医院,生 化 机 理,左旋酪氨酸 酪氨酸羟化酶 L-Dopa 多巴脱羧酶 DA MAO COMT HVA,中南大学湘雅医院,帕金森病的病理学,中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性坏死残存神经元中出现特征性的嗜酸性包涵体（Lewy小体）-共核蛋白(-Synuclein)和泛素(ubiquitin,Ub)是 Lewy小体的主要成分,中南大学湘雅医院,脑干的整体观：左侧为正常人脑干，右侧为帕金森病患者，黑色素明显减少,中南大学湘雅医院,A 低倍境下正常脑组织显示黑质色素多巴胺能色素细胞；B PD患者多巴胺能细胞明显减少；C、D 高倍数下可见Lewy小体,中南大学湘雅医院,帕金森病患者脑组织不同染色显示Lewy小体,中南大学湘雅医院,计算机断层扫描（CT） 常见基底节区变性、大脑皮层及中央灰质的萎缩磁共振成像（MRI） 黑质致密带萎缩，黑质短T2信号消失 苍白球、壳核短T2信号 弥漫性大脑皮质萎缩 单光子发射断层扫描（SPECT）和正电子发射断层扫描（PET）：多巴胺转运体（DAT）功能显著降低 功能影像学检查（MRS）：波谱分析NAA(N-乙酰天门冬氨酸)，Cho(胆碱),帕金森病的神经影像学,中南大学湘雅医院,帕金森病患者的CT和MRI,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,图中显示PD患者的18氟多巴的摄取量较正常人明显减少,临床表现,发病年龄 多数60岁，也有较年轻者病 程 隐袭起病，缓慢进展 (慢性进行性)性 别 男多于女四大主症,震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常,中南大学湘雅医院,主要症状（1）,震颤静止性震颤常为首发症状、4-6Hz 安静出现，隨意运动，紧张，睡眠消失 部分合并姿势性震颤搓丸样动作,中南大学湘雅医院,主要症状（2）,肌强直 表现为屈肌与伸肌张力增高，呈“铅管样强直”；如强直与伴随的震颤叠加，可表现为“齿轮样强直”,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,主要症状（3）,运动迟缓、运动减少隨意动作始动困难精细动作困难“面具脸”“小写征”,中南大学湘雅医院,主要症状（4）,姿势步态异常 屈曲体态、慌张步态起步慢，碎步前冲 上肢摆动， 转身不灵，停步困难,中南大学湘雅医院,帕金森病患者特殊步态,中南大学湘雅医院,帕金森病患者手部特殊姿势指间关节伸直，手指内收，拇指对掌,中南大学湘雅医院,次要症状,轻度认知功能障碍、智力迟钝、痴呆神经精神症状、焦虑、抑郁睡眠障碍,中南大学,颅神经,视力模糊（眼睑痉挛）构音障碍吞咽困难 Myerson征嗅觉障碍流涎,中南大学,肌与骨骼,卡压神经病肌张力障碍四肢畸形脊柱后侧凸 外周性水肿,中南大学,自主神经疾病,便秘头晕（直立性低血压 ）出汗增加性功能障碍（阳痿、性欲丧失）泌尿系统障碍（频率、排尿困难、尿急）,中南大学,感觉,痛性痉挛 疼痛感觉异常不宁腿综合征,皮肤,皮脂溢,中南大学,不存在下列表现失语、瘫痪、感觉麻木、共济失调、深浅反射异常、病理征、大小便失禁等,中南大学湘雅医院,早发性帕金森综合征 是一种发病年龄较早（一般50岁）的帕金森病，它具有帕金森病的一般临床特征，有些患者又有其他临床特征,腱反射活跃或亢进 临床症状波动常见，如晨轻暮重和睡眠后症状减轻等 多巴制剂治疗反应良好，早期常出现严重的运动障碍和 症状波动等,中南大学湘雅医院,家族性帕金森病亚型的临床表现,中南大学湘雅医院,辅助检查,多无异常HPLC (高效液相色谱)：csf、尿中HVAPET、SPECT：功能显像，有助早期诊断,中南大学湘雅医院,发病年龄 病程 临床特点：典型症状和体征应无：眼外肌麻痹、小脑体征、锥体系损害和肌萎缩等,诊 断,中南大学湘雅医院,鉴别诊断,帕金森综合症(继发性PD-有明确病因)动脉硬化性：多发性脑梗死脑炎后： 甲脑药物性： 酚噻嗪类及丁酰苯类（突触后DA-R阻滞剂）、 利血平（阻止DA神经元对DA的贮藏） 灭吐灵、氟桂嗪、石杉碱甲中毒性：CO、Mn、MPTP、CS2外伤性：颅脑外伤,中南大学湘雅医院,伴 PD 表现的其他 NS 变性病(症状性PD) 肝豆状核变性 Huntingtong病 弥漫性路易体病 多系统萎缩 进行性核上性麻痹,鉴别诊断（2）,变性-遗传病,叠加综合征,中南大学湘雅医院,其他：抑郁症 特发性震颤,鉴别诊断（3）,中南大学湘雅医院,由于原发性PD的病因至今尚未清楚，预防尚属困难，目前PD的药物治疗和手术疗法都有发生并发症的可能，医师必须根据病人的具体情况抉择何种疗法，制订合适的治疗策略,帕金森病治疗,中南大学湘雅医院,一、药物治疗左旋多巴替代治疗多巴胺受体激动剂单胺氧化酶B型抑制剂儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,促进多巴胺释放金刚烷胺其它的调节非多巴胺能递质：如抗胆碱药、三环类药、去甲肾上腺素、 r-氨酪酸、力如太等神经保护治疗：如抗氧化剂、自由基清除剂、铁螯合剂、神经营养因子、CM1神经节甘脂等,二、外科手术丘脑毁损术苍白球毁损术 脑深部电刺激 伽玛刀治疗三、康复治疗,四、神经组织移植和基因治疗帕金森病的神经组织移植：如 胚胎黑质细胞移植及肾上腺髓质移植基因治疗：如导入TH基因、BDNF基因治疗PD,药 物 治 疗,1、 帕金森病的左旋多巴替代治疗 复方左旋多巴治疗帕金森病的金标准 （最经典的治疗方法） 治疗手段：长期服药，控制症状 对症用药，辩证加减 最小剂量，最佳效果 权衡利弊，联合用药,左旋多巴从肠道吸收后大部分在外周脱羧，其疗效甚低，而且副作用较大，目前已被复方多巴代替，如美多巴,美多巴的剂型 美多巴标准片（美多巴、心宁美） 美多巴控释片（息宁控释片、美多巴液体动力 平衡系统） 美多巴弥散剂 双释型美多巴,美多巴临床应用中的问题,什么时候开始服用美多巴？ 两种观点：早期使用，以便尽早改善病 人的症状，提高生活质量 尽量推迟使用，以免短期内 出现难以处理的并发症 一般要根据病人的年龄、工作性质、疾病 类型等具体情况决定治疗方案,小剂量开始 按个体需要进行剂量调整 尽量保持最低维持量 餐前1小时或餐后2小时服药,方 法,长期服用复方多巴出现的并发症“长期综合征” 症状波动 运动障碍（异动症） 精神障碍,长期服用复方多巴出现的并发症“长期综合征”,运动并发症,非运动并发症,症状波动,异动症,神经精神障碍自主神经功能紊乱 睡眠障碍,疗效减退或剂末恶化 开关现象,剂峰运动障碍 双相运动障碍 肌张力障碍,“长期综合征”的处理 分次服用 改用控释片或弥散型 加用受体激动剂 加用单胺氧化酶抑制剂 加用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 改用静脉用药维持 消化道灌注,2、多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂直接作用于突触后膜DA受体 具有较长的半衰期，对DA受体可产生较为稳定的刺激作用 可选择性作用于特异类型的DA受体，不会产生非特异效应 减少自由基的生成，对黑质DA能神经元可能具有保护作用,DA受体激动剂的这些特点正好能克服左旋多巴的不足，并可加强左旋多巴的疗效，减轻其副作用 与PD治疗有关的DA受体类型 D1、D2、D1/D2三种类型,目前临床使用的多巴胺受体激动剂 溴隐亭 强D2受体激动作用和弱D1受体拮抗作用。治疗剂量7.515mg/d，最大不超过25mg/d，应从小剂量（0.313 0.625mg/d）开始，逐渐加量，直至达到最小有效剂量，6 8W可达到治疗效果,可单独使用，亦可与左旋多巴合用，主要的毒副作用有恶心、呕吐、体位性低血压、精神症状、运动障碍,甲磺酸-二氢麦角隐亭(克瑞帕) 作用于多巴胺D2受体,并具有保护神经细胞的功效.对早期PD患者单独用药,可明显改善运动症状,推迟左旋多巴的启用时间,延长治疗的总有效期,减少左旋多巴的副反应.对PD的中晚期病人,复方左旋多巴联合克瑞帕治疗,可以减少症状波动,并可减少前者的剂量,根据病人的反应调节剂量,建议最初剂量为5mg/次,1日2次;维持剂量为60mg/日.以后可以增加至120mg/日.这一剂量按每周2次,每日增加5mg逐步达到 主要的不良反应有恶心、呕吐、眩晕、直立性低血压、嗜睡、焦虑、头痛和心动过速等,可单独使用，亦可与左旋多巴合用,与左旋多巴合用时可降低左旋多巴的用量，同时减少左旋多巴副作用 ，毒副作用与溴隐亭类似,吡贝地尔（泰舒达） 作用于D2受体和D3受体,吡贝地尔缓释剂（泰舒达），可减少血药浓度波动，单独应用或与左旋多巴合用都可减轻PD症状，对静止性震颤的改善尤为明显，也可改善病人的抑郁情绪（与D3受体激动作用有关）,起始量为50mg/d，每周增加1片逐渐加至150200mg/d副作用有恶心、呕吐、眩晕、思睡等,其它受体激动剂有 麦角乙脲、阿朴吗啡等 目前新型多巴胺受体激动剂有 卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索,普拉克索(森福罗) 新一代非麦角类多巴胺受体激动剂,可单用,亦可与左旋多巴联合应用,是目前各国PD治疗指南推荐的一线治疗药物 该药选择性地作用于多巴胺D2受体和D3受体,控制运动相关症状,同时缓解精神心理症状(如抑郁等),主要作用有 激动D2受体,缓解PD运动症状 减少并发症,降低左旋多巴用量 有效改善早期和晚期PD患者的震颤 显著改善PD患者的抑郁症状,起始量为0.125mg Tid一般有效剂量为0. 25mg-0.5mg Tid,多巴胺受体激动剂治疗早期PD 改善运动症状 减轻症状波动和运动障碍 减少使用左旋多巴剂量 对神经元起保护作用,3、单胺氧化酶B型抑制剂 目前发现PD的发病机制与氧化应激反应、兴奋性氨基酸神经毒性作用、铁离子浓度及单胺氧化酶B（MAO-B）的活性变化密切相关。其中， MAO-B的特定基因型与PD的遗传致病因素有关，MAO-B活性的增高导致体内DA的大量降解，同时产生大量的自由基，造成DA能神经元的氧化损伤。所以特异性的单胺氧化酶B型抑制剂（MAOB-I）在治疗PD和延缓疾病进展方面具有极大的应用价值,MAOB-I的作用机制 1. 增加突触间隙DA浓度 抑制MAO-B的活性，可减少DA的分解 抑制DA转运体的功能，抑制突触前膜对DA的再摄取 增加DA的合成,2. 神经保护作用 抗氧化作用 通过对MAO-B的抑制，减少自由基和毒性物质的生成 通过非MAO-B依赖作用，直接或间接拮抗自由基的作用 抗凋亡作用 抗兴奋性氨基酸毒性作用 神经生长因子样作用 免疫调节作用,临床应用 思吉宁5mg/d，使用一周 第2周10mg/d，维持治疗 可单用思吉宁治疗PD 亦可与其他抗PD药物的联合应用 副作用有疲倦、口干、出汗、眩晕、 恶心、 失眠、体位性低血压等,思吉宁对早期PD病人具有良好的治疗作用， 可以改善运动症状，延迟使用L-Dopa的时间 对于中晚期病人，思吉宁合用L-Dopa，可以 减少L-Dopa的用量，减轻运动症状，改善症 状波动,4、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 DA通过MAO及儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）两酶交替作用，最后降解成高香草酸 应用此两酶抑制剂可阻止DA的降解而加强多巴的疗效 COMT-I目前主要有两种：托卡朋、恩托卡朋,恩托卡朋(珂丹) 也是一种高效、选择性、可逆的口服的COMT-I，与托卡朋药理作用基本相似，能快速改善PD病人的症状,快速增加“开”期时间,快速减少“关”期时间.延长并优化左旋多巴的疗效,更高疗效为病人带来更高的生活质量，更好的安全性和耐受性 临床应用剂量为200mg Tid,治疗PD病人的最新药物:stalevo 它是左旋多巴、卡比多巴、恩托卡朋三者的复方制剂,用于治疗PD病人的剂末反应,外 科 手 术,脑深部电刺激术（DBS） 目前常用治疗帕金森病的脑深部神经核毁损术，包括丘脑腹外侧核毁损术（VLT）和腹后苍白球毁损术（PVP），以及丘脑底核毁损术。后发现高频刺激可使PD症状改善，而无需作永久性的破坏性病灶，故发明了将深部脑电极连接到安装在胸部皮下组织的刺激器（起搏器）。起搏器的电压与频率可随意调节以达到理想的效果，不用时可关闭，不致引起永久性神经损害,DBS产生的效果与毁损术相似 DSS的主要优点是 具有可逆性及最小或不引起脑损害 是试验新的靶点和双侧手术的理想方法 任何时候都能改变刺激参数，改善疗效,DBS存在的问题 需要二次手术，一次是确定靶点，另一次是埋藏刺激器 电池的寿命有限，依赖于电流强度 一般几年时间可以发生对治疗效果的耐受性 购买刺激器等增加花费 在治疗早期，需要病人认真的掌握刺激参数,DBS的适应证 原发性PD 对多巴胺制剂治疗有反应（包括L-Dopa和多巴胺能激动剂）的PD 有人认为病史应超过5年，且药物不能控制 有运动波动及药物所致的副作用,DBS的选择方法 丘脑腹侧中间核、慢性电刺激术 后腹外侧苍白球慢性电刺激术 丘脑后核慢性电刺激术,小结 脑深部刺激（DBS）是神经外科治疗帕金森病的一种方法，主要作用于3个靶点：丘脑腹侧中间核（Vim），苍白球内侧部（Gpi）和丘脑底核（STN）。Vim的DBS治疗仅能改善对侧肢体的震颤症状，因此，即使是震颤为主的病人，Vim也逐渐被其它两个位点所取代。Gpi的DBS治疗和STN的DBS治疗能改善关期症状和异动症。但目前缺乏这两种位点的比较资料,STN似乎较Gpi更能稳定的改善运动症状，而且治疗后可减少抗帕金森病药物的剂量，刺激的耗电量亦较低，降低了治疗费用。然而，STN的DBS治疗需更多的术后调节,早发的帕金森病患者，出现L-dopa导致的并发症，仍对L-dopa反应良好，没有行为、精神和认知损害可从STN的DBS治疗中获得最大的益处。DBS较为特异的不良反应包括感染、皮肤糜烂、电极折断和连接脱失，植入颅内的电极可引起血肿和挫伤,综合药物、手术、康复等手段，PD治疗要个体化，根据不同情况不同处理，目的是改善症状、提高生活质量、延长寿命,帕金森病的最新治疗策略,摘自第十一届帕金森和运动障碍疾病国际会议,什么时候开始治疗?,PD 的进展过程,时间,症状,诊断,神经功能,临床进展,?,PD 症状前的一些临床表现,嗅觉丧失抑郁REM期睡眠障碍便秘,PD 早期的影像学诊断工具,PET: 18F-FDOPA、11CSCH23390、SPECT: 99mTc-TRODAT、123I-Altropine、123I-FP-CIT、123I-CITPD的生物标记,早期治疗的优点,逆转多巴胺缺失的症状维持生活质量控制症状进展延迟疾病的发展,早期治疗将会带来长期的好处,DATATOP -司来吉兰TEMPO - 雷沙吉兰,轻度PD的最初治疗方法,起始 PD的药物治疗,MAO B 抑制剂 rasagiline (雷沙吉兰) selegiline (司来吉兰)金刚烷胺 (amantadine)抗胆碱药物左旋多巴,多巴胺受体激动剂协良行 (pergolide)卡麦角林(cabergoline)溴隐亭(bromocriptine)普拉克索(pramipexole)罗匹尼罗(ropinirole)罗替戈汀(rotigotine),多巴胺受体激动剂,找到有效的最小剂量采用缓慢的滴定疗法可以减少药物带来的负作用,左旋多巴较多巴胺受体激动剂的优点,多巴胺受体激动剂的临床改善情况不如左旋多巴 (大部分病人用多巴胺受体激动剂单药治疗前需要2-3年的左旋多巴辅助治疗),Levodopa vs. Dopamine Agonists,随着疾病的进展，PD病人会出现症状波动如运动障碍,大约70%的病人在5年内会出现运动并发症研究发现多巴胺受体激动剂对运动改善情况不如左旋多巴，但是出现运动障碍的风险却小于左旋多巴,Levodopa vs. Dopamine Agonists,多巴胺受体激动剂的副作用较左旋多巴严重 麦角类多巴胺受体激动剂: 心脏瓣膜纤维化和胸膜或肺的纤维化， 多巴胺受体激动剂: 赌博，性欲亢进，强迫症（强迫购物，网络强迫症等）,PD治疗策略中的神经保护作用药物,并没有较充分的证据: 维生素 E 2000 iu /d 肌酸 ?,中期 PD患者的治疗,Treatment of Mild-Moderate PD,晚期 PD患者的治疗,优化左旋多巴的吸收综合疗法持续左旋多巴的给入:左旋多巴泵(duodopa)阿扑吗啡(apomorphine) 皮下注射,麦角乙脲(lisuride) 贴剂, (罗替戈汀rotigotine)贴剂DBS,PD的治疗应强调个体化，根据患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素选择不同的药物治疗，其治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状、并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症，以改善生活质量,帕金森叠加综合征,中南大学湘雅医院,皮质基底神经节变性偏侧帕金森综合征-偏侧萎缩综合征痴呆综合征 AD 弥漫性路易体痴呆多系统萎缩 纹状体黑质变性 散发橄榄脑桥小脑萎缩 Shy-Drager综合征关岛肌萎缩侧束硬化-帕金森征群及痴呆综合征进行性核上性麻痹,中南大学,遗传性退行性疾病,遗传性PD SCA Hallervorden-Spatz综合征 HD 线粒体疾病 WD,中南大学,多系统萎缩（Multiple system atrophy, MSA）是一组原因不明的、累及锥体外系、锥体系、小脑和自主神经系统等多部位的神经系统变性疾病临床上包括以帕金森样症状为主的纹状体-黑质变性（SND），以小脑症状为主的橄榄-脑桥-小脑萎缩（OPCA）及自主神经功能障碍为主的Shy-Drager综合征主要病理改变是神经元缺失、胶质细胞增生，特异性标志是少突胶质细胞包涵体形成,中南大学,多系统萎缩,流行病学调查研究显示50岁以上人群年发病率为3-5人/10万人中年起病,起病年龄52.555岁,平均发病年龄54岁;病程118年,平均病程6年病情进展缓慢,但较PD快,中南大学,早期症状：膀胱功能障碍，男性患者常有勃起功能障碍；肢体僵硬、动作缓慢、行动困难、卧位时难以翻身及书写能力改变等自主神经功能障碍：性欲减退（男性患者常见），伴有晕厥的直立性低血压，大小便失禁等，有时甚至是多系统萎缩唯一的临床表现,中南大学,运动功能障碍 1、以帕金森样症状为主要表现的MSA（SND）:表现为肌张力增高，静止性震颤并不显著，姿势异常较常见；对左旋多巴反应差 2、以小脑症状为主要表现的MSA（OPCA）：指鼻试验、跟膝胫试验阳性，意向性震颤，宽基底步态等,中南大学,其他临床症状,早期姿势异常局灶性反射性肌阵挛肢体挛缩及肌张力障碍Raynaud现象严重的吞咽困难、打鼾、叹息样呼吸 假性球麻痹所致的强哭强笑、声带麻 痹、构音障碍快速眼动期睡眠障碍,中南大学,T1FLAIR正中矢状位图像,可见脑干及小脑蚓部明显萎缩,中南大学,中南大学,“十字征（Cross Sign ）”MRI的T2加权像上脑桥的十字形异常高信号影 ，见于OPCA,少突胶质细胞包涵体或称胶质细胞包涵体（glial cytoplasmic inclusions，GCIs）是病理学特异性的检测标志GCIs由变性的微管组成，存在于少突胶质细胞核周围，主要分布在大脑、小脑接近皮质的白质及脑干、基底节的白质中,中南大学,-synuclein染色壳核中发现神经胶质细胞中胞浆包涵体,中南大学,进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP)是一种相对少见的神经退行性疾病临床上以姿势不稳、帕金森综合征、垂直性核上性凝视麻痹、假性球麻痹和轻度痴呆为特征主要病理改变为中脑被盖部萎缩，黑质色素脱失，颗粒空泡变性，大量神经原纤维缠结和神经丝网形成,进行性核上性麻痹,中南大学,发病年龄在5570岁，男性多于女性，病程610年起病隐袭，病程缓慢持续进展，对称发展首发症状常见有疲劳、嗜睡、无故跌倒（向后跌倒）,中南大学,临床症状,姿势不稳，步态异常反复向后跌倒构音障碍动作迟缓认知行为障碍视觉症状（复视、视物模糊、眼部烧灼感，对光敏感）,中南大学,常见体征,核上性凝视麻痹：开始为追随性下视麻痹，上视受限完全性垂直性凝视麻痹水平性凝视麻痹，眼球固定眼球快速扫视运动（水平和垂直）和急跳运动障碍肌张力障碍：躯干伸肌强直，躯体屈曲困难，“橡胶样肌强直”眼睑痉挛,中南大学,PSP患者萎缩示意图,中南大学,PSP患者PET示丘脑部位影像学改变,中南大学,苍白球神经元中出现典型球形的神经原纤维缠结（NFTs）（左）；tau染色发现壳核存在簇状的星形胶质细胞（右）,中南大学,皮质基底神经节变性,皮质基底神经节变性（cortical-basal ganglionic degeneration,CBGD)亦称神经色素缺失性皮质齿状核黑质变性或色素缺失性皮质基底节变性，是一种慢性进展性变性疾病临床上以不对称性局限性肌强直、肌张力障碍、静止性或运动性震颤、皮质性肌阵挛、皮质性感觉缺损、异己手征等为特点主要病理改变是不对性性的额叶后部和顶部萎缩，基底节黑质神经细胞严重脱失为特征,中南大学,发病年龄在4076岁，男多于女，病程48年起病隐袭，病程缓慢进行性发展，症状不对称性首发症状常见有肢体震颤、肌强直、失用或皮质性感觉缺失的等,中南大学,锥体外系症状,肢体震颤：姿势性或动作性震颤反射性肌阵挛刺激敏感性或动作性肌阵挛肌强直运动迟缓手足徐动,中南大学,大脑皮质症状,失用异己手（肢）征肌阵挛皮质性感觉缺损,中南大学,其他症状,手足徐动反射性睑痉挛口舌运动障碍构音障碍锥体束征痴呆,中南大学,大脑整体观：明显节段性皮质萎缩,中南大学,CBD患者萎缩示意图,中南大学,PD、PSP、CBD、MSA患者SPECT影像图,中南大学,大脑皮质出现气球样神经元，tau染色皮质可见星形胶质细胞斑，白质中出现卷曲或螺状的神经丝,中南大学,路易体痴呆（Dementia with Lewy bodies）是仅次于Alzheimer病的第二位常见的痴呆，约占痴呆病因的10%-20%临床上以进行性痴呆合并波动性认知功能障碍、反复发作的视幻觉、自发性椎体外系功能障碍为三大主征 Lewy体为特征性的病理改变，由-共核蛋白（-synuclein）异常聚集而形成,中南大学,路易体痴呆,流行病学资料显示男性患者略多，男女患病比率接近，起病年龄介于50-80岁，平均患病年龄74.4岁，病程一般6年很少有家族遗传倾向,中南大学,进行性痴呆：痴呆逐渐进展，最早期症状有记忆障碍、语言习惯改变、人格改变波动性认知功能障碍：患者多突然出现认知功能障碍，包括注意力、记忆力及警觉减退，也可有失语、失用和失认；症状多呈波动性，可持续几小时或几天，之前无先兆且症状发生的时间不定,中南大学,反复发作的视幻觉：是最突出的精神症状，通常在出现认知障碍的第一年内就可出现，较Alzheimer病更早，内容形象、具体、生动，反复出现自发性帕金森样症状：多表现为肌张力增高、运动迟缓、姿势步态异常，而静止性震颤相对少见，左旋多巴治疗效果不佳,中南大学,其他临床症状,快速动眼期睡眠障碍 音调低沉反复发生的跌倒和晕厥心血管自主神经功能障碍颈动脉窦敏感性增高 短暂性意识丧失对镇静药异常敏感,中南大学,中南大学,中脑黑质神经细胞缺失，颞叶、顶叶、扣带回萎缩明显,FDG-PET脑显像可以出现AD样表现，如颞顶葡萄糖代谢减低，后扣带回及楔前叶也易受累，但是和AD的鉴别主要是：DLB常有枕叶代谢的减低，而额叶受累相对AD也较轻,中南大学,中南大学,扣带回皮质、中脑黑质路易小体，HE染色 400,中南大学,中南大学,多巴反应性肌张力障碍,中南大学湘雅医院,Dopa-responsive dystonia,DRD,多巴反应性肌张力障碍（Dopa-responsive dystonia,DRD)是一种较为罕见的遗传性运动障碍性疾病，又称为伴有明显昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍（HPD）或Segawa病DRD主要临床表现为儿童期以足部肌张力障碍起病，症状多有晨轻暮重现象，对小剂量的多巴制剂反应良好,中南大学湘雅医院,DRD患病率约为0.5/100万，在儿童和青少年的原发性肌张力障碍中有510为多巴反应性肌张力障碍可呈常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）和常染色体隐性遗传（autosomal recessive,AR）大多数DRD患者呈AD，少数呈AR，个别散发,中南大学湘雅医院,分子发病学机制到目前为止，已经定位克隆了2个DRD疾病基因，分别为GCH1基因（GTP cyclohydrolase 1 gene）和TH基因（tyrosine hydroxylase gene)GCH1基因编码GTP环化水解酶（GTP cyclohydrolase ， GTPCH），其突变引起AD-DRDTH基因编码酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase ，TH），其突变引起AR-DRD,中南大学湘雅医院,病理特点 DRD黑质纹状体通路结构通常正常，黑质中多巴胺能神经元数目正常，但细胞内色素减少，TH活性和蛋白含量正常，无Lewy体，无神经胶质细胞增生，亦无纹状体退行性改变；免疫组化显示黑质致密区的黑色素神经元减少，而TH神经元在黑质处正常,中南大学湘雅医院,临床特点 多于儿童期发病，少数成年期发病，个别可晚 至60岁起病 女性患者多见，男女比例约为12.4 临床表现以肌张力障碍为主，左侧肢体明显， 可累及颈 部、头面部；可伴有帕金森病样表现,中南大学湘雅医院,儿童首发症状多为始自足部的肌张力障碍，表 现为站立或行走时出现一侧或两侧足部关节发 紧、僵硬、足部不自主异常扭转、马蹄内外翻 足样改变、足尖步态样改变等，引起行走不稳、 易跌倒；成年发病者多为帕金森病样表现 症状多有明显的晨轻暮重现象，但此种现象随年 龄增大变得不明显,中南大学湘雅医院,口服小剂量的多巴制剂对其有显著持久的 疗效，且长期服用无明显副作用 如未经多巴制剂治疗，肌张力障碍在15岁 以前进展较快，随后进展减慢，到30岁左 右相对稳定 多有阳性家族史，大部分呈常染色体显性 遗传，少数呈常染色体隐性遗传，个别可 呈散发性,中南大学湘雅医院,辅助检查,本病EEG、EMG、SPECT、CT、MRI、PET及诱发电位均无明显异常,中南大学湘雅医院,诊断 临床诊断主要根据临床病史、症状和 体征。特别是对小剂量多巴制剂的反应 是临床诊断要点,中南大学湘雅医院,鉴别诊断 原发性肌张力障碍：本病也多发于儿童 期，临床表现肌张力障碍，但对小剂量多巴制 剂反应较差可鉴别 肝豆状核变性：本病为常染色体隐性遗传的铜 代谢障碍 疾病，多见于青少年，有特征性的角 膜K-F环、血清铜蓝蛋白低、血清铜低、尿铜高 可资鉴别,中南大学湘雅医院,少年型帕金森病：本病也可出现肌张力障碍的表现，极少数有晨轻暮重现象，但对小剂量多巴制剂反应较DRD差,长期应用多巴制剂需逐渐增加 剂量，且易出现疗效减退、开关现象及异动症等 副作用，PET检查显示多巴摄取量下降，parkin基因突变分析有助于鉴别,中南大学湘雅医院,治疗 小剂量美多巴或帕金宁，0.1250.25g/日， 不用增加剂量 安坦，每次2mg，3次/日 对于因长期肌张力障碍所致的脊柱、足部畸 形，可采用器械康复、功能锻炼等综合性方 法帮助恢复,中南大学湘雅医院,预后,DRD对小剂量多巴制剂有显著持久的疗 效，是一种可治之症，如能早期诊断、 早期治疗，预后良好，可保持完全正常 的生活质量,中南大学湘雅医院,苍白球黑质红核色素变性Hallervorden-Spatz,中南大学湘雅医院,简介,由Hallervorden和Spatz在1922年首先报道,又称 Hallervorden-Spatz病或综合征（HSD或HSS）常染色体隐性遗传 因铁盐在中枢神经系统沉积而引起的变性疾病 主要侵犯锥体外系，在苍白球、黑质、红核等处有脂褐素沉着，故又称为苍白球黑质红核色素变性,中南大学湘雅医院,病 因,1996年把疾病基因定位在20p12.3-p13 2001年克隆了该疾病基因泛酸酰激酶2（pantothenate kinase 2,PANK2）基因 PANK2基因突变致病的具体机制并不清楚， 可能与氧化应激有关,中南大学湘雅医院,病理改变主要在纹状体和黑质神经元变性、脱失 铁沉积及胶质细胞增生 神经轴索肿胀呈球状,病 理,中南大学湘雅医院,临床表现,多见于儿童，部分病人在青少年期或成年期发病 缓慢起病，病程逐渐进展 多在发病后10年左右死亡 以锥体外系受累明显表现肌强直，步态及姿势障碍，肌张力障碍、舞蹈手足徐动症等,中南大学湘雅医院,锥体束也可受累 累及延髓肌 全面性智能减退 少数病人有精神症状、视网膜色素变性、 视神经萎缩和棘红细胞增多,中南大学湘雅医院,辅助检查,铁代谢、血和脑脊液生化检查均正常 头颅CT多无异常 头颅MRI是临床诊断本病最重要的依据 在T2加权像上可见双侧苍白球低信号，在其前内侧出现对称性高信号，即所谓“虎眼征”,中南大学湘雅医院,中南大学湘雅医院,疾病分型,中南大学湘雅医院,诊断,临床诊断主要根据临床表现和头颅MRI在排除其他疾病后才可诊断HSS因HSS临床表现复杂，和其他疾病鉴别困难时可考虑行PANK2基因突变检测,中南大学湘雅医院,鉴别诊断,肝豆状核变性Fahr综合征 Huntington舞蹈病,中南大学湘雅医院,治疗,无有效的治疗药物，目前主要是对症治疗左旋多巴可改善部分病人的症状巴氯芬可暂时减轻肌强直，对缓解肌张力异常有帮助对持续性肌张力异常的病人，可考虑行立体定向丘 脑切开术或苍白球切开术晚期病人应采取支持疗法,中南大学湘雅医院,肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration,HLD,中南大学湘雅医院,肝豆状核变性，又称Wilson病，是一种常染色体 隐性遗传性铜代谢缺陷所致的肝硬化和以基底节 为主的脑部变性疾病其发病率约为1（50万l00万）临床表现为以进行性加重的锥体外系症状，不同 程度的肝细胞损害、精神症状、肾功能损害和角 膜色素环为其临床特征,简介,中南大学湘雅医院,正常成人每天从食物中吸收铜约2-4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%-98%运送至肝脏内与2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP）；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机理，迄今尚未完全阐明，目前较为公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说,病 因,中南大学湘雅医院,调节基因异常学说 近年研究发现，HLD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端(13q14.