医学论文-高泌乳素血症的中西医认识及治疗进展.doc

医学论文-高泌乳素血症的中西医认识及治疗进展【关键词】 高泌乳素血症； 病因病理； 西医治疗原则； 中医治法方药高泌乳素血症是指各种原因引起的外周血泌乳素（PRL）异常升高，临床上出现月经量少，稀发，甚至闭经，伴溢乳，不孕或习惯性流产等症状的临床综合征。当PRL25 ng/ml时（PRL正常参考值为100 ng/ml），提示有垂体泌乳素瘤的可能性越大，但要特别注意一些大型无功能垂体肿瘤由于压迫垂体柄，阻断多巴胺通路，减弱了对PRL分泌的抑制，也会出现本病，但血PRL多小于100 ng/ml，以资鉴别。另外，就诊患者中，诊断为功能性高泌乳素血症的亦不占少数，现认为与患者的情绪状态、生活环境及饮食习惯等非特异性因素有关。1.2 与临床表现的联系PRL的主要作用是促进乳腺发育生长，引起并维持泌乳，故非生理因素导致的高泌乳素血症患者多有泌乳，可伴有乳胀。PRL还通过中枢及卵巢两条途径对下丘脑-垂体-卵巢轴功能产生影响。高水平PRL可通过短路反射刺激下丘脑分泌多巴胺增高，影响雌激素对LH的正反馈调节，抑制下丘脑促性腺激素的合成与释放，LH分泌下降，从而降低了卵巢对促性腺激素的敏感性，抑制了卵泡的发育和成熟，使机体不能形成排卵前的雌激素高峰和LH峰，并直接抑制卵巢合成雌二醇和孕酮，并可以干扰受精和胚胎发育，导致不排卵，出现月经失调、闭经、不孕、习惯性流产等4。男性因垂体泌乳素瘤导致的高泌乳素血症可在周围靶组织抑制睾酮转化为二氢睾酮，导致阴茎勃起障碍，表现为性欲减退和阳痿5。但检验指标和临床表现并非严格统一。林红等6对801例高泌乳素血症患者分析后发现，高泌乳素血症患者可伴溢乳症状，但也可无症状;而有溢乳的患者其血PRL水平也不一定升高，建议对月经紊乱或闭经溢乳患者，尤其是对双侧乳房溢乳患者应做常规PRL检测，以排除高泌乳素血症，应根据患者所属的年龄段密切注意高泌乳素血症和垂体腺瘤患者，做到早发现早治疗。2 中医病因病机 中医学认为，妇女的月经，胎孕，乳汁都是脏腑气血化生作用的表现。在女性乳头属肝，乳房属胃，与乳汁的产生和分泌密切相关，任、督、冲一源而三歧，皆与胞宫相系，与月经、孕育息息相关。脾生血，肾精化血，肝藏血，而女子以血为本，另肝气疏泄有度，命门少火生气，气血充足，经脉通畅，应时下注胞宫则为月经，哺乳期充于乳房则为乳汁。 中医典籍中并无本病的直接记载，根据其临床表现，可将之归于月经后期、闭经、乳汁自出、不孕等病。对本病的病机，各家学术见解众多。何贵翔7认为，肝气不得疏泄，肾气不能化生精血，冲任不能固摄乳汁，气血失于调畅，则上为乳汁外泄，下为月经不调。耿嘉玮8则认为，肾水不足，肝失濡养，脾胃运化失常，故发为本病。朱方红亦认为，高PRL引起的溢乳、闭经、不孕，与肝失条达、肾精亏虚、脾胃失运、气血不足密切相关。许筱梅认为其病机多责之虚实两端，实则肝郁气滞，痰湿阻络；虚则脾肾不足，气血两虚，或虚实夹杂而致冲任失调，经血不能下达反上溢成乳，月经停闭不行。证候分型各家也颇有分歧。孔跃农等9将本病分为肝郁气滞证、肾阳虚肝郁证、肾阴虚肝郁证、脾肾阳虚痰阻滞证、脾虚血瘀证 5型。袁惠霞等10则分为肝郁化热证与肾虚肝旺证两种证型。虽分证不统一，但均从肝郁、脾虚、肾虚入手。情志不遂，忧思郁怒过度，劳逸失当至阴血暗耗，肝失条达，气机郁滞，疏泄失常，不能应时疏泄气血于胞宫则成闭经，气血横逆上行则化为乳汁，气滞不舒则发为乳胀。素体肥胖痰湿内盛或脾失健运痰湿内生者，痰湿之邪阻滞经络，气血不循常道，不能归于血海则经少，溢于上则为乳汁，或脾虚气弱，生化乏源者可见经少。肾阳不足，气化失常，上不能温煦脾阳，下不能温养胞宫，形成月经量少，稀发或闭经或不孕，或习惯性流产。肝肾同源，精血相生，若肝肾阴亏，精血虚少，致血海充盈不足可致经少，闭经。上述病机亦可并见，如素体肥胖而又情志不遂则肝脾同病。病位在脾，肝，肾，虚实兼有，病证较复杂。3 西医学治疗原则与方法 药物是治疗本病的重头戏，旨在降低血PRL水平。常用药物有溴隐亭和卡麦角林3。溴隐亭是一种半合成的生物碱溴化物，具有持久刺激多巴胺受体的功能，可通过血脑屏障作用于垂体泌乳素细胞内的多巴胺受体并与之结合，产生类多巴胺反应抑制PRL合成与释放并使其分解，从而降低血PRL水平。卡麦角林是一种新型、长效的多巴胺兴奋剂，对垂体泌乳素细胞的D2受体具有高度亲和力，选择性抑制PRL释放，降低血PRL水平，其疗效及耐受性均优于溴隐亭。以上药物可作为高泌乳素血症患者的常规用药，用于包括垂体瘤在内的各种原因引起的高泌乳素血症。但须注意药物的副作用。溴隐亭的副反应主要包括头痛，眩晕，恶心，呕吐，腹痛，体位性低血压，精神紊乱症状等，常在用药初期出现，部分患者可自行缓解。对于肿瘤患者，长期服用本品会使肿瘤纤维组织增生，影响肿瘤切除，降低手术治愈率。卡麦角林的副反应包括恶心，体位性低血压等，服药23周常可消失而无需停药。因其疗效确切并副作用小，国外有推荐卡麦角林为本病首选药物。 手术是垂体瘤的针对性治疗方案，多由神经外科完成。临床可根据肿瘤的性质和患者的全身状况选择合适的手术方案并可辅以药物治疗及局部放射治疗。4 中医治法及方药运用4.1 单方加减治疗经验雷丽11以肝郁脾虚血弱立法，采用逍遥散加减，月经先期者加生地；月经量少者加黄精、菟丝子；月经稀发、闭经者加牛膝、益母草、地鳖虫；头晕头痛者加钩藤、生石决明；烦躁易怒者加瓜蒌、郁金；垂体微腺瘤者加白花蛇舌草、三棱、莪术，有效率为85%，复发率仅为14.3%。 奚嘉12以柴胡疏肝散加减治疗本病24例，并与用溴隐亭治疗20例进行对照，结果两组PRL均有所下降，有效率无显著性差异，而中药的远期疗效优于西药。 杨国晶等13使用抑乳灵(生麦芽、生山楂、柴胡、仙灵脾、菟丝子等)治疗特发性高PRL血症61例，有效率为90.2%。 杨晓翡14以自拟清肝降乳汤(生麦芽、丹参、益母草、茯苓、当归等)治疗25例，有效率为92.0%。 王俊玲等15以调肝补肾方(菟丝子、麦芽、白芍等)治疗高PRL血症60例，并与溴隐亭组对照。结果调肝补肾方治疗组PRL明显下降，孕酮及雌二醇值明显升高，基础体温(BBT)双相转化率达80. 0%，有效率达81.67%，且症状改善和PRL下降值明显优于溴隐亭组。 王臻16应用柴芍二仙汤(白芍、柴胡、仙茅、淫羊藿、川牛膝等)治疗高PRL血症30例，有效率为90.0%。除血黄体生成素(LH)及P2项指标外，在降低PRL水平，升高E2和卵泡刺激素(FSH)水平等方面具有显著性意义(P0. 0l)。提示此方能够明显改善高泌乳素患者临床症状，且复发率低。 赵莉萍等17采用疏肝解郁,清热解毒,佐以回乳之法，自拟的消乳方：柴胡，赤芍，丹皮，栀子，川楝子，龙胆草，当归，牛膝，生山楂，生麦芽，鸡内金等治疗高泌乳素血症28例，患者PRL均大于25 ng/ml，所有病例均有不同程度的溢乳现象并排除药源性溢乳因素。嘱患者1剂/d,3个月为1个疗程。监测标准同上。结果显效10例,占35 7%;好转14例,占50%;无效4例,占14 5%。总有效率86 5%,无效者有两例确诊为垂体泌乳素瘤,后行手术治疗。 黄月玲等18以舒肝化痰敛乳为法自拟舒肝化痰敛乳汤治疗特发性高泌乳素血症25例。处方:柴胡、白芍、法半夏、神曲、陈皮、茯苓、炒麦芽、佩兰、白术、薏苡仁等加减，脾胃虚弱者加党参，黄芪，肝郁甚者加郁金，青皮。1剂/d，水煎2次，混合药液，中午、晚上分服。15 d为1个疗程，2个疗程后观察疗效。经治疗，治愈16例，有效8例，无效1例。治愈率64%，总有效率%。治愈病例随访1年无复发。 王芙蓉19以疏肝解郁立法，用丹栀逍遥散加味和芍药甘草汤(柴胡，当归，丹皮，栀子，青皮，茯苓，炒麦芽，赤芍，红花，牛膝等，1剂/d煎服。白芍，甘草，共研细末，每日2次用汤药冲服。)治疗本病30例，痊愈21例，好转6例，无效3例，总有效率90%。 奚社苗20用抑乳汤(柴胡，香附，荔枝核，桔核，白芍，生麦芽， 山药，茯苓，生甘草等)1剂/d，每次浓煎300 ml分2次早晚分服，于经前15 d药，连服15 d用3个月经周期为1个疗程。结果1个疗程后有效13例，2个疗程后有效19例，无效3例。 黄诚21以疏肝健脾法用中药煎剂康乳散(北黄芪、白芍、山楂，麦芽，关沙苑，枸杞子，柴胡，甘草等)治疗本病40例，另设对照组40例，口服溴隐亭片剂，结果治疗组治愈29例，显效1例，有效4例，无效6例，总有效率85%。对照组治愈26例，显效4例，有效6例，无效4例，总有效率90%。两组无显著性差异。但康乳散的不良反应及停药后的复发率明显低于对照组。 于萍22用当归芍麦汤(当归、白芍、生麦芽、白术、茯苓、柴胡、泽泻、女贞子、郁金、甘草等)治疗本病15例，对照组15例用溴隐亭治疗，30 d为1个疗程，治疗16个疗程。结果治疗组治愈9例，显效1例，有效2例，无效3例，总有效率80%；对照组治愈8例，显效3例，有效2例，无效2例，总有效率87%。两组无显著性差异。 张挺23以清肝散(丹皮、栀子、当归、白芍、柴胡、云茯苓、白术、甘草、薄荷、青陈皮、生麦芽等)1剂/d水煎服，早晚各服150200 ml，经期停服，1个月为1个疗程，1个疗程结束后复查内分泌指标。共治疗50例，痊愈42例，好转6例，无效2例，总有效率98%。 董协栋等24以养肝滋肾法用滋肾解郁丸(柴胡、白芍、枳壳、山楂、麦芽、生地、山茱萸、枸杞子、巴戟肉、菟丝子、生甘草、郁金、丹参、仙灵脾、仙茅等)3次/d，30粒/次，开水送服，连服5个月。共治疗2180例，另106例服用溴隐亭对照。结果治疗组治愈1853例，显效185例，有效41例，无效101例，总有效率95.37%。对照组治愈879例，显效91例，有效26例，无效64例，总有效率为93 .97 %。两组疗效经统计学处理无显著性差异，但对照组不良反应及复发率明显高于治疗组。 杨国晶等25用抑乳灵(生麦芽、生山楂、柴胡、仙灵脾、枸杞子、菟丝子、蛤蚧、白芍、当归等)1剂/d，水煎23次，浓缩成200 ml，分早晚2次口服。治疗本病31例，治愈18例，有效10例，无效3例，总有效率90 .3%。王俊玲等15以调肝补肾方(白芍、麦芽、菟丝子、远志、肉从蓉、川断)治疗本病60例，与溴隐亭组30例对照，结果治疗组P RL明显下降，P及E2值明显升高，BBT双相转化率达80%，总有效率达81 .67%，且症状改善和PRL下降疗效明显优于溴隐亭。 朱方红26用中药调冲抑乳汤(柴胡，郁金，白芍，当归，泽兰，仙茅，巴戟天，牛膝，麦芽，甘草等)，1剂/d，水煎2次，分2次饭后服。并配合口服溴隐亭0.25 mg/次，2次/d，餐中服。服药36个月。共治疗38例，结果治愈20例，显效10例，有效5例，无效3例，总有效率92%。 金玲丽27将77例高泌乳素血症致不孕患者随机分为2组，全部病例服用溴隐亭片，初始量为1.25 mg/d，以后每3天递增1.25 mg，加至5 mg/d(分2次服)。若有排卵者，则维持5 mg/d，若黄体功能不良或发生未破裂卵泡黄素化综合征者则渐加至7.5 mg/d(分3次服)。治疗组同服加味免怀散(归尾、赤白芍、红花、川牛膝、柴胡、生甘草、夏枯草、白术、茯苓、麦芽、炒芡实、丹皮等)，并按月经周期各个不同阶段予以加减，排卵期加三棱、莪术，刘寄奴，制香附，黄体期去红花，加菟丝子、川断、炒杜仲，1剂/d，水煎服，2次/d，200 ml/次，月经期停服中药。结果治疗组45例，服溴隐亭5 mg/ d排卵者36例(80 %) ，7 .5 mg/ d排卵者9例(20 %)。对照组32例，服溴隐亭5 mg/ d排卵者18例(56 .25%)，7 .5 mg/ d排卵者14例(43 .75 %)，经卡方检验，服溴隐亭5 mg/ d的排卵率治疗组明显优于对照组(P 0 .05)。2组受孕率比较，治疗组服溴隐亭5 mg/ d受孕34例(75.56%)，7 .5 mg/ d受孕3例(6 .67 %)，未孕者8例(17 .78 %)。对照组服嗅隐亭5 mg/ d受孕14例(43 .75 %) ，7 .5 mg/ d受孕12例(37 .5 %)，未孕者6例(18 .75 %)。经卡方检验，服溴隐亭5 mg/ d的受孕率治疗组明显优于对照组(P0.05) 。 王霞灵等28用放射免疫法检测100例肝郁患者血清PRL水平，与同期同西医病种非肝郁对照组比较，PRL明显增高(P0. 05);流产率治疗组为5.4%，对照组为21.6% ,两组比较有显著性差异(P0.05)。4.2 辨证治疗用药经验何贵翔30对肝肾阴虚型治以滋肾养血、疏肝调经，药用熟地、山药、柴胡、郁金、香附等；脾肾阳虚伴气血两亏型治以健脾温肾、补益气血，药用党参、黄芪、白术、山药、鹿角片等；阴虚肝旺型治以养阴清肝，药用干地黄、山药、山茱萸、丹皮、丹参等，效果良好，患者血清泌乳素(PRL)均下降为正常值。 孔跃农等9则对肝郁气滞型治以疏肝理气、活血调经，药用柴胡、当归、白芍、山楂、麦芽等。肾阳虚肝郁型治以补肾疏肝，药用柴胡、枳壳、仙茅、仙灵脾、鹿角胶等。肾阴虚肝郁型治以滋阴疏肝、养血通经，药用柴胡、山楂、熟地、山茱萸、淮山药等。脾肾阳虚、痰湿阻滞型治以温肾健脾、燥湿化痰，药用白术、茯苓、半夏、苍术等。脾虚血瘀型治以健脾化瘀，药用党参、白术、丹参、川芍、牛膝等，有效率为83%。 袁惠霞等10针对肝郁血滞型治以疏肝理气、活血调经，选用柴胡疏肝散加减。对肾虚肝旺型治以滋水涵木、调养冲任，选用知柏地黄丸加减。以上方药均可以降低PRL值，使月经恢复正常。徐吉祥31以肝阴不足，肝体失柔立论，选用芍药甘草汤为基础方辨证治疗高PRL血症并随证加减：气血不足者加黄芪、当归；阴虚火旺者加知母、黄柏；气滞血瘀者加香附、川芍；寒凝经脉者加吴茱萸；肾虚腰痛者加川续断、菟丝子；乳汁分泌较多者加炒麦芽；有效率达到90%。 许筱梅32从肝虚辨证，重用白芍为主治疗高泌乳素血症，临床可达到降低泌乳素、改善症状的效果。其中1例月经已5月未行，见症面黄体瘦，倦怠无力，纳呆少食，经常腹泻，舌淡、苔薄白，脉沉细。检查:双乳无溢乳。查血:PRL 600ng/mL，血清雌二醇(E2)偏低，B超查子宫附件无异常，MRI检查未发现垂体瘤。辨证属脾肾两虚，冲任失养，血海空虚，治以健脾补肾，养血调经。方用黄芪、熟地黄、茯苓、菟丝子、炒谷芽、炒麦芽、党参、当归、白术、白芍、补骨脂、仙茅、淫羊霍等，数剂后症状明显改善，月经如期来潮，复查血清PRL恢复正常。另一例月经3月未行，伴乳房胀痛，挤之有少量溢乳，检查PRL 780ng/ ml，证属肝郁肾虚，痰湿阻络，治以疏肝补肾，除痰通络，组方:白芍、麦芽、怀牛膝、石菖蒲、茯苓、赤芍、柴胡、当归、法半夏、泽兰、瓜蒌皮、肉从蓉等，加减治疗3个月后月经如期而至，乳房胀痛缓解、已无溢乳。 白素霞等33治疗高泌乳素血症32例中对辨证为脾气亏虚型者用补中益气汤加减：黄芪、党参、白术、茯苓、柴胡、升麻、芡实、白芍、砂仁等；肾精不足型用大补元煎加减:熟地、人参、山茱萸、当归、甘草、鹿角胶、菟丝子、紫河车、山栀、淫羊藿、仙茅等；偏阳虚者加补骨脂、肉桂、制附子；偏阴虚加熟地、山茱萸或女贞子、旱莲草；痰湿内蕴型用苍附导痰汤加减:制半夏、苍术、茯苓、陈皮、神曲、川芎、香附、胆南星、枳壳。早、晚水煎服，经期停用，1个月为1个疗程，用药时间不超过6个月。疗效制定标准：PRL及月经恢复正常，临床症状消失，有排卵或妊娠为显效；PRL不同程度下降，临床症状及月经情况改善为有效;PRL及临床症状治疗前后均无改善为无效。用药12个疗程后，32例中显效29人，有效3人，有效率100%，有排卵29人，排卵率90.6%；妊娠24人，妊娠率75. 0%。4.3 中成药治疗何贵翔等30使用滋肾清肝颗粒治疗高PRL血症，并与溴隐亭治疗对照。两组有效率分别为90%，95%，无显著性差异。治疗结果显示此方可降低患者PRL水平，与治疗前比较有显著性差异(P0.01)，升高E2的水平(P0.05)，对FSH, LH值亦有不同程度的升高,P值则无明显变化，症状改善明显(P0. 01)。说明滋肾清肝颗粒是治疗高PRL血症的有效方剂。 张思佳等34通过实验用胃复安造成高PRL血症模型，同时应用溴隐亭和仙甲冲剂治疗，结果表明仙甲冲剂(柴胡、仙灵脾、穿山甲等15味中药组成)能明显对抗胃复安所致大鼠泌乳素的升高，作用与溴隐亭相似，且维持效应更持久。 徐吉祥35用芍药甘草汤颗粒剂(生白芍、炙甘草)治疗本病30例，1剂/d，分2次水冲服，28 d为1个疗程，气血不足者加黄芪、当归；阴虚火旺者加知母、黄柏;气滞血瘀者加香附、川芎；寒凝经脉者加吴茱萸；肾虚腰痛者加川续断、菟丝子；乳汁分泌较多者加炒麦芽。另设对照组30例，用溴隐亭治疗。结果治疗组痊愈15例，显效9例，有效3例，无效3例，总有效率为90%；对照组分别为13例，12例，2例，3例，90%。两组总有效率比较无显著性差异。 张志玲等36，37观察坤安冲服剂(仙茅、蛇床子、菟丝子、白芍、枳壳等中药组成)可以改善高泌乳血症模型大鼠血清激素水平的紊乱状况，使异常升高的PRL下降，分泌减少的FSH,LH,E2增加，从而恢复体内激素间的平衡。亦可明显降低高泌乳血症小鼠模型血清PRL水平，提高模型小鼠的子宫质量指数，且治疗效果呈剂量依赖性。李惠林等37将40只小鼠随机分为正常对照组10只、模型组30只。模型组以皮下注射灭滴灵的方法造成高泌乳素血症小鼠模型，造模成功后将模型组随机分为中药低剂量组、中药高剂量组，分别给予不同剂量的坤安冲服剂(仙茅、淫羊藿、蛇床子、菟丝子、五味子、白芍、枳壳、麦芽、山楂)，1次/d，连续34 d。治疗结束后于眼眶静脉采血检测造模前后及治疗前后血清PRL水平的变化情况，进行自身前后比较。称取动物体质量并处死，观察子宫、卵巢质量指数。结果模型组造模前后比较，PRL明显上升，有非常显著性差异(P0.01)，治疗后中药高剂量组与中药低剂量组血清PRL水平比较明显下降，有显著性差异(P0.05)。模型组小鼠子宫质量指数明显低于正常组，中药高剂量组子宫质量指数明显高于中药低剂量组(P0.05)。提示坤安冲服剂可明显降低高泌乳素血症小鼠模型血清PRL水平，提高模型小鼠的子宫质量指数，且治疗效果呈剂量依赖性。 总之，中医治疗本病的精髓仍在于辨证论治，病位在脾、肝、肾，治法多以健脾，养肝，温肾为主。健脾滋生气血生化可使经血来潮，并可运化痰湿，调经通络，使气血运行归于常道。养肝在于滋养肝肾之阴，肾阴足则肝体柔，阴平则阳秘，肝气疏泄正常，使月经按期来潮而泌乳消失。温肾在于温一身之元阳，元阳充沛则脾气得充，冲任得通，气血和，天癸至，月事以时下，能有子，孕后可使胎气安固，减少习惯性流产的概率。 高泌乳素血症已成为当前的常见病、多发病，原因众多。中西医学对本病的认识还将继续深入并将用最新的研究成果来指导临床，以期得到更好的治疗效果。【参考文献】 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