糖尿病相关性低血糖

被忽略的往往是最熟悉的糖尿病相关性低血糖的危害及应对(Diabetes-related Hypoglycemia),主要内容,强化降糖的风险即引发低血糖,低血糖概述,不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生理,低血糖的应对,主要内容,强化降糖的风险即引发低血糖,低血糖概述,不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生理,低血糖的应对,低血糖症及低血糖的定义,低血糖症（Whipple三联征） 低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解定义低血糖症的血糖界限值： 正常血糖范围 4.6-6.1mmol/L 非糖尿病患者低血糖1： 2.8mmol/L 糖尿病患者低血糖2： 3.9mmol/L,1. 第7版内科学教科书 2.ADA低血糖工作组2005年报告,低血糖病理生理,脑细胞所需能量来自血糖，需6g葡萄糖/小时血糖低于4.6mmol/L, 胰岛素分泌抑制血糖2.8-3.0mmol/L 生糖激素分泌增加，交感神经兴奋血糖低于2.5-2.8mmol/L 大脑皮层抑制 皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经 延髓,无意识性及严重低血糖概念,严重低血糖,需要第三方干预的低血糖（抢救）,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005,主要内容,强化降糖的风险即引发低血糖,低血糖概述,不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生理,低血糖的应对,糖尿病临床治疗中存在的困扰,强化降糖的临床获益强化降糖所导致的低血糖,控制血糖可降低糖尿病并发症,30 kg/m2（0.65）年龄增加1岁（1.03）,严重低血糖、体重增加、治疗方法的选择、快速降低或接近正常HbA1c,2.81（1.73-4.76）,1.28（0.88-1.85）,低血糖与死亡率相关性（HR,CI95%),常规治疗组,强化治疗组,在达到主要终点前显著增加且快于强化组,高于常规组随病程延长而增加,0,6*,强化治疗组死亡率增加原因,严重低血糖发生危险因素（P）,低血糖发生率,年龄（0.0003）病程（0.0001） 胰岛素用量（0.0001） C肽（0.001）强化降糖 （0.0001）,严重低血糖、起始病程早于15年强化降糖不增加死亡率,增加大血管风险更显著增加心血管死亡风险,增加大血管风险，增加心血管死亡风险,严重低血糖与大血管风险相关性,低血糖发生率随治疗时间延长，逐年增加低血糖发生原因跟年龄、病程等相关严重低血糖是糖尿病大血管风险、心血管死亡风险增加的原因之一,与其他研究相比，低血糖发生率明显增加,问题出在何处？,强化降糖必然使低血糖危险增加吗？,7 8 9 10HbA1c（%）,低血糖年发生率（%）,543210,强化治疗常规治疗,随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加,DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286,强化与常规组低血糖发生率比较,低血糖事件数量(100人*年),40%,ADVANCE研究,87%,数据来源：44届EASD,主要内容,强化降糖的风险即引发低血糖,低血糖概述,不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生理,低血糖的应对,严重低血糖流行病学,严重低血糖发生率每人*年,Utrecht系列研究2000,Edinburgh系列研究1993,丹麦-英国多中心调查2005,Tayside系列研究1994,SIDS1994,DCCT1993,1型糖尿病,数据来源：ADA2008年会,严重低血糖流行病学,严重低血糖发生率每人*年,2型糖尿病,Edinburgh系列研究1993,Tayside系列研究2005,VA Pump研究1996,VA Coop研究1993,数据来源：ADA2008年会,低血糖经济负担,Rhoads et al J Occup Environ Med 2005;47:447-452,低血糖年人均医药费用：3241美元,平均严重低血糖发生次数,非糖尿病糖尿病,N2664，2.5年随访,低血糖使全因死亡率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135143.,*,*,*,*,*P0.02 *P0.0001,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,0.20.10,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病,全部患者,6.7mmol/L,3.9mmol/L,-心肌梗死血糖的“J”形相关性,美国19例72小时血糖检测研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比,低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖,低血糖是糖尿病心血管预后的主要危险因素之一,OR,p值,0 1 2 3 4,p0.001,p0.001,p0.0014,p0.0024,p0.0180,心血管不利因素,心血管保护因素,VADT研究心血管复合终点预测因素分析结果：,n=1791随访57.5年,数据来源：ADA2008年会,复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡,低血糖导致死亡率增加的原因？,危害的蓄积神经内分泌失调低血糖导致心血管及神经系统损害的机制,反馈机制正常的低血糖反应,抑制内源性胰岛素的分泌,升糖激素释放,低血糖症状,4.6,3.2-2.8,3.8,神经生理障碍,3.0-2.4,广泛的脑电图异常,3.0,广泛的脑电图异常,认知障碍难以完成复杂任务,严重的神经组织糖缺乏,1.5,2.8,5,4,3,2,1,0,低血糖症状: 1自主神经症状: 肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感， 皮肤感觉异常 2神经组织糖缺乏: 神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷,动脉血糖,mmol/L,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,DM低血糖阈值上调的潜台词,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭,无意识性低血糖,hypoglycemia unawareness,预后不良,恶性循环,糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别,内源性胰岛素分泌失调,Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31,高胰岛素低血糖钳夹术持续2小时,胰岛素,U/mL,血糖,mg/dL,0,60,120,研究对象：非糖尿病患者,N=14,内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降,输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足,-60,胰高血糖素反应缺陷,胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量显著降低,胰岛素钳夹，血糖持续下降,Diabetes 51:724733, 2002,神经递质分泌降低 自主神经反应衰竭,0,60,120,180,240,300,min,200,400,600,800,1000,1200,非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素,肾上腺素,pg/ml,糖尿病患者低血糖时肾上腺素分泌显著降低，意味着自主神经功能调节缺陷,胰岛素钳夹，血糖持续下降,危险是这样炼成的,新近低血糖发作,迅速进入昏迷,无低血糖前期症状,无意识性低血糖,反复,hypoglycemia unawareness,诱因： 神经系统病史 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等,预后不良,内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭,感知阈值下调,糖尿病心肌微循环改变,心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积,毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积,血流弥散障碍,血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化,基底膜增厚,Bailey 2008,心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供,低血糖时,进一步使心肌血供减少,诱发心肌缺血,数据来源：2008年EASD年会,2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低,非糖尿病 (n=35),2型糖尿病 (n=18),30,20,10,0,A,L,IP,A,L,IP,1,0.5,0,A,L,IP,A,L,IP,心肌葡萄糖摄取率,心肌GLUT4蛋白含量umol/min/g,A=左室前臂L=左室后壁IP= 左室前间壁,数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31,%,葡萄糖摄取率进一步降低,诱发心肌缺血事件,低血糖时心肌血供降低,糖原酵解 脂肪酸代谢,糖摄取,糖原酵解 脂肪酸代谢,糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷,缺血,预后良好,能量供给平衡,糖摄取,正常,2型糖尿病,缺氧,缺血,预后不良,能量供给失衡,缺氧,低血糖,来源：EASD2008年会,近期严重或复发轻度低血糖症,知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症,低血糖介导的自主神经衰竭,心肌梗死风险,CNS 识别的脱敏作用,促进糖尿病肾病,无意识性低血糖,环环相扣-DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果,数据来源：2008年EASD年会,低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常,氨基酸脱氨增加,脑组织内pH,神经元水肿,代谢性酸消耗增加,乳酸形成减少,如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡,来源：内分泌学(廖二元主编),短时间低血糖导致神经元线粒体水肿,小鼠海马组织，低血糖10分钟后（EEG等电位），Bar = 1m,突触,树突,线粒体水肿,宏观的表现为认知障碍,Stroke 1986;17;699-708,长时间低血糖神导致经元细胞坏死,碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物,神经元细胞膜破裂,小鼠海马组织，低血糖30分钟后（EEG等电位），Bar = 5m,宏观表现为脑梗死甚至脑死亡,Stroke 1986;17;699-708,一步之遥 -低血糖与缺血性脑血管病,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖-“心”“神”之外的危害,其他,精神负担,肾脏,眼睛,低血糖危害,低血糖对眼的影响,低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平,加剧缺血视网膜的损伤,严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖对肾脏的影响,急性低血糖减少约22的肾血流,肾小球滤过率降低19,肾功能不全,来源：内分泌学(廖二元主编),低血糖带来的负面情绪,对低血糖的恐惧应激和焦虑低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等,进一步加重自主神经衰竭,来源：内分泌学(廖二元主编),“ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 ”,Philp E Cryer,Irene E. 及Michael M. Karl医学内分泌教授,医源性低血糖是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素,Stephen N. Davis, MD田纳西州，纳什维尔，范德堡医学院，内分泌和代谢疾病糖尿病学科主席美国临床内分泌学家协会成员VADT研究组成员,CLINICAL DIABETES 2006;24:115-121.,低血糖是血糖控制无法达标的首要原因, 强化降糖的1型糖尿病患者每周至少经历10次有症状的低血糖，每年至少经历1次严重低血糖。低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡。 采用胰岛素控制血糖达标的2型糖尿病患者70-80%经历过低血糖。,时间,血糖值,早餐,中餐,晚餐,当HbA1c达到7%时，发生严重低血糖反应增加3倍(DCCT),如果HbA1c8%，药物导致的血糖波动的低谷不会触及低血糖水平,但如果控制目标继续降低，触及低血糖水平的可能性就越大,J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3):709728,低血糖,低血糖,低血糖,主要内容,强化降糖的风险即引发低血糖,低血糖概述,不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生理,低血糖的应对,低血糖危险因素的深入探讨,胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他方案,降糖药引起低血糖所占的比例,N=10552型糖尿病患者平均随访：6.5年,Arch Intern Med. 2001;161:1653-1659,胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药,胰岛素治疗大于10年,严重低血糖发生率%,胰岛素使用时间,年,N=147,N=39,N=29,-严重低血糖的危险因子,Diabet. Med. 20, 10161021 (2003),10年之前，10年之后,UKPDS实际治疗中发生严重低血糖事件的患者比例,0 3 6 9 12 15,0,2,4,6,%,治疗时间,10年,年,8,强化治疗常规治疗,U.K.Prospective Diabetes Study 33,磺脲类胰岛素,老年低血糖反应-范围的压缩,3.0,3.5,4.0,2.5,动脉血糖（mmol/L）,老年患者,年轻患者,年轻患者,感知低血糖症状,严重低血糖,老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人,Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41