内科学溶血性贫血

溶 血 性 贫 血 Hemolytic Anemia,1,教学大纲要求,掌握溶血性贫血的定义溶血性贫血的临床分类和临床表现、诊断和鉴别诊断溶血性贫血的诊断步骤AIHA和PNH的定义熟悉溶血性贫血的发病机制和实验室检查AIHA和PNH的临床表现和实验室检查 了解 各类溶血性贫血的特点和近年治疗,2,定 义,溶血（Hemolysis） ：红细胞遭破坏寿命缩短的过程。溶血性疾病（Hemolytic disease）：存在溶血而骨髓能够代偿（6-8倍），仅表现红细胞的生存期缩短，不发生贫血。 溶血性贫血（Hemolytic Anemia，HA） ：溶血超过骨髓代偿能力而出现的贫血。,3,临床分类,4,临床分类,红细胞自身异常性溶血性贫血膜异常酶缺陷珠蛋白和血红素异常红细胞周围环境异常所致的溶血性贫血免疫性血管性生物因素理化因素,非免疫性,5,正常红细胞,6,7,遗传性遗传性球形红细胞增多症遗传性椭圆形细胞增多症获得性阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚连膜蛋白异常,RBC自身异常性溶贫-膜异常,8,Hereditary spherocytosis,Hereditary elliptocytosis,Membrane abnomaltiesperpheral blood film,Normal,9,戊糖磷酸途径酶缺陷：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症无氧糖酵解途径酶缺陷：丙酮酸激酶（PK）缺乏症,RBC自身异常性溶贫-酶缺陷,10,G6PD缺乏症,海因小体（Heinz body)是红细胞内变性珠蛋白的包涵体。,蚕豆病（favism),11,原卟啉 血红素Hb（四聚体） 铁 2条链 珠蛋白：由4条多肽链组成 2条非链,RBC自身异常性溶贫-Hb异常,12,13,包括珠蛋白和血红素异常遗传性珠蛋白生成障碍珠蛋白肽链数量异常：地中海贫血珠蛋白肽链结构异常：血红蛋白病S（镰状细胞病）、血红蛋白病D、E 血红素异常红细胞生成性血卟啉病：先天性卟啉代谢异常铅中毒,RBC自身异常性溶贫-Hb异常,14,正常血红蛋白的种类,类型 肽链 所占比例HbA 22 正常成人95%HbF 22 正常成人2% 为胎儿期Hb主要成分HbA2 22 正常成人2%-3%,15,地中海贫血,16,17,Sickling of red blood cells leads to:,Vaso-occlusive complicationsSevere anemiaChronic hyperbilirubinemia,Leg ulcers,18,环境异常所致的溶贫,特点：通常是获得性的；溶血多在血管内，除AIHA外。分类：免疫性血管性生物因素理化因素,19,免疫性自身免疫性温抗体或冷抗体型（冷凝集素、D-L抗体）原发性或继发性（SLE、病毒或药物）同种免疫性血型不符输血新生儿溶血,环境异常所致的溶贫,20,血管性血管壁异常：心脏瓣膜病、人工瓣膜或血管炎微血管病性：TTP/HUS、DIC、败血症血管壁反复挤压：行军性血红蛋白尿生物因素：蛇毒、疟疾、黑热病理化因素：大面积烧伤、血浆渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类中毒等,环境异常所致的溶贫,21,发病机制,22,血型不合输血（也包括Rh血型不合）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏（蚕豆病）输注低渗溶液环境异常所致的溶贫（除AIHA外）,血管内溶血,23,血管内溶血发病机制,受损的红细胞发生溶血，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。游离血红蛋白能与血液中的结合珠蛋白相结合。因此，血结合珠蛋白下降未被结合的游离血红蛋白能够从肾小球滤出，形成血红蛋白尿排出体外反复血管内溶血时，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。如近曲小管上皮细胞脱落随尿排出，即形成含铁血黄素尿。,24,起病急全身症状重，有发热、寒战等；血红蛋白尿；溶血产物引起肾小管阻塞、细胞坏死可引起急性肾功能衰竭和休克,血管内溶血临床特征,25,血管内溶血实验室检查,血浆游离血红蛋白 大于40mg/L2. 血清结合珠蛋白低于0.5g/L恢复时间：溶血停止后34天3. 血红蛋白尿（hemoglobinuria）尿常规：隐血阳性、蛋白阳性，红细胞阴性4. 铁血黄素尿（Rous test）正常值：阴性主要见于慢性血管内溶血,26,血管外溶血发病机制,血红蛋白,珠蛋白,氨基酸,血红素,铁,再利用,卟啉,游离胆红素,肝,结合胆红素,葡萄糖醛酸,肠道,粪胆原,血循环,肠肝循环,肾,尿胆原,排泄,肠道细菌,单核-巨噬细胞系统,27,起病较缓慢可有贫血、黄疸、脾大、血清游离胆红素增高、大便粪胆原增多、尿胆原增多呈强阳性而尿胆红素阴性黄疸：取决于溶血的程度和肝脏的处理能力粪胆原（40-280mg）：受腹泻、便秘和抗生素的影响尿胆原（4mg）：急性溶血排出增加，慢性溶血仅在肝功能减退时增加,血管外溶血临床特征,28,原位溶血,因造血有缺陷，幼红细胞在成熟前已在骨髓内破坏，称为无效性红细胞生成(ineffective erythropoiesis)或原位溶血可伴有溶血性黄疸，是一种特殊的血管外溶血。常见于巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征等,29,临床表现,30,临床表现,急性HA起病急骤临床表现为严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后高热、面色苍白和血红蛋白尿、黄疽。严重者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭。,31,临床表现,慢性HA临床表现有贫血、黄疸、脾大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性重度HA时，长骨部分的黄髓可以变成红髓。儿童时期骨髓都是红髓，严重溶血时骨髓腔可以扩大，X摄片示骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。,32,33,实验室检查,34,直接证据红细胞寿命间接证据红细胞数量胆红素代谢乳酸脱氢酶血涂片,红细胞破坏增加,35,红细胞破坏增加,直接证据RBC寿命测定51Cr同位素标记，正常值t1/2：2532天t1/2 600U/L）胆红素代谢高胆红素血症，以间接胆红素增高为主,细胞破坏增加,37,5. 血涂片红细胞碎片,红细胞破坏增加,38,溶血部位的确定,血管外溶血血清胆红素：以血清游离胆红素增高为主，结合胆红素少于总胆红素的15%尿常规:尿胆原增多，呈强阳性，而胆红素阴性。血管内溶血游离血红蛋白血清结合珠蛋白血红蛋白尿含铁血黄素尿,39,网织红细胞增多 可达520%血涂片检查可见有核红细胞,在严重溶血时尚可见幼粒细胞骨髓：幼红细胞显著增生，以中晚幼红为主部分红细胞含有核碎片,如Howell-Jolly小体、Cabot环,红系造血代偿性增生,40,41,42,Howell-Jolly小体 Cabot环,43,成熟红细胞形态改变可为溶贫诊断提供重要的线索椭圆形红细胞和球形红细胞 遗传性椭圆形/球形红细胞增多症泪滴形红细胞 骨髓纤维化靶形红细胞 海洋性贫血红细胞碎片（破碎红细胞） DIC,与特殊溶血性贫血相关的实验室检查,44,正常红细胞 (Normal erythrocyte),45,球形红细胞增多（Spherocytosis),46,椭圆形红细胞增多（Elliptocytosis),47,靶形红细胞(Target cell),48,破裂红细胞 (Fragmented red cell)，DIC,49,RBC渗透脆性试验(erythrocyte osmotic fragility test)检测红细胞在不同浓度低渗NaCl溶液中的抵抗力RBC表面积/RBC容积比值与RBC脆性成反比正常值：开始溶血0.46%0.38% (NaCl液) 完全溶血0.34%0.30% (NaCl液)球形红细胞：脆性增加 开始0.510.72%、完全0.450.36%靶形和镰形红细胞：脆性下降,与特殊溶血性贫血相关的实验室检查,50,与特殊溶血性贫血相关的实验室检查,高铁血红蛋白还原试验 （methemoglobin reduction test）正常值：定性法（） 半定量法 还原率75% G6PD缺陷：定性（）半定量70% G6PD 高铁血红蛋白还原酶G6P NADP 还原型美兰 HbFe3+6PG NADPH 氧化型美兰 HbFe2+ NaNO2,51,与特殊溶血性贫血相关的实验室检查,血红蛋白电泳分析主要检查有无异常Hb区带在HbA前出现快速异常：HbH，J，K组在HbA后出现慢速异常：HbG，D，E组,52,与特殊溶血性贫血相关的实验室检查,抗人球蛋白试验-Coombs test检查温抗体（不完全抗体）敏感的试验直接抗人球蛋白试验：测定吸附在红细胞上的抗体或补体间接抗人球蛋白试验：测血清中抗体或补体阳性提示自身免疫性溶血性贫血（AIHA）,53,54,PNH的实验室检查,酸溶血试验蔗糖溶血试验红细胞膜CD55、CD59 检测,55,特异性高，是国内外公认的PNH确诊试验 利用补体在弱酸性环境中激活，并攻击RBC膜，致溶血 。受检者RBC + 正常血清（补体） 溶血（+） 稀HCl 3730min 说明受检者RBC对补体敏感性很高。,酸溶血试验（Ham test）,56,诊断与鉴别诊断,57,诊 断,明确有无溶血红细胞破坏增多骨髓代偿的证据；确定可能的溶血部位；查明溶血的原因须经过病史、症状、体征以及实验室等资料的综合分析来作判断。,58,一、病 史,地区性：强调家庭籍贯，如地中海贫血多见于广东、广西及浙江等沿海地区。家族史：近亲中如有贫血、黄疸、脾肿大者，则有先天性溶血性贫血可能。药物接触史：药物可诱发免疫性溶血性贫血，氧化性药物可使不稳定血红蛋白病及G6PD缺乏症发生溶血。引起溶血性贫血的原发病史：如淋巴瘤可伴有免疫性溶血性贫血。诱发因素：如过劳、寒冷刺激及服蚕豆等。,59,二、体 征,应注意贫血、黄疸、肝脾肿大等。,60,鉴别诊断,黄疸的鉴别肝细胞性、阻塞性或家族性非溶血性黄疸（Gliber综合征）贫血伴网织红细胞增多：失血性、缺铁性或营养性贫血恢复早期幼红-幼粒性贫血：骨髓转移癌无效红细胞生成：巨幼贫或MDS等,61,治疗原则,62,治 疗,溶血性贫血是一大类性质不同的疾病，其治疗方法不能一概而论。病因治疗针对发病机制的对症治疗辅助治疗,63,病因治疗,去除病因和诱因极为重要冷抗体自免溶贫应注意防寒保暖；蚕豆病应避免食用蚕豆和具氧化性质的药物；药物引起的溶血，应立即停药；感染引起的溶血，应予积极抗感染治疗；继发于其他疾病者，要积极治疗原发病。,64,病因治疗-造血干细胞移植,适用于重症先天性溶血性贫血，如地中海贫血；镰状细胞贫血等。,65,对症治疗-药物,糖皮质激素用于自体免疫溶血性贫血、新生儿同种免疫溶血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等每日强的松4060mg，分次口服，或氢化考的松每日200300mg，静滴，其他免疫抑制剂：自免溶贫还可用环磷酰胺、硫唑嘌呤等。,66,对症治疗-脾切除术,适应证：遗传性球形红细胞增多症脾切除最有价值；自免溶贫应用糖皮质激素无效或依赖时，可考虑脾切除术；海洋性贫血伴脾功能亢进者可作脾切除术；其他溶血性贫血，如丙酮酸激酶缺乏，不稳定血红蛋白病等，亦可考虑作脾切除术，但效果不肯定。,67,对症治疗-输血,贫血明显时，输血是主要疗法之一。在某些溶血情况下，也具有一定的危险性给自免溶贫输血可能加重溶血给PNH输血也可能诱发溶血有输血必要者，最好只输红细胞或用生理盐水洗涤三次后的红细胞长期输血应注意铁负荷过重,68,辅助治疗,并发叶酸缺乏者，口服叶酸制剂若长期血红蛋白尿而缺铁表现者应补铁。但对PNH病人补充铁剂时应谨慎，因铁剂可诱使PNH病人发生急性溶血。,69,阵发性睡眠性血红蛋白尿,Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（PNH）是一种获得性造血干细胞基因突变引起的慢性血管内溶血，异常PNH细胞缺乏一种通过糖肌醇磷脂连接在细胞表面膜蛋白，导致细胞对激活补体异常敏感，临床表现以与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿为特征。,70,病因发病机制,造血干细胞发生基因突变，导致糖化磷脂酰肌醇（GPI）合成障碍,使异常造血干细胞分化而来的血细胞膜出现GPI连接蛋白缺陷异常血细胞对补体敏感而破坏,导致溶血PNH细胞可以是白细胞或红细胞,71,临床表现,20-40岁多发，男性女性 血红蛋白尿 以此首发者占1/4，酱油、葡萄酒样，乏力、胸骨后及腰腹部疼痛、发热，晨间重、下午轻，睡眠有关。 睡眠呼吸中枢敏感性酸性物细胞溶血. 贫血、感染、出血 血栓形成：肝、肠系膜、肢体末梢血管,72,实验室检查,血象：贫血明显Hb60g/L 小细胞低色素WBCBPC骨髓象：幼红细胞溶血检查：血管内溶血表现（血清游离血红蛋白增高、结合珠蛋白降低） 尿液：发作期血红蛋白尿、尿隐血(+) Rous test(+) Hams test特异性高,诊断重要依据;CD55、CD59表达下降：流式细胞术,73,治 疗,对症支持避免感染诱因输血 洗涤RBC控制溶血发作 右旋糖酐 （500-1000ml） 5%碳酸氢钠糖皮质激素 20-30mg/d 维持量2-3m 促使细胞生成雄激素 刺激RBC生成，减少输血次数铁剂 长期血红蛋白尿造成缺铁 血管栓塞防治骨髓移植,74,自身免疫性溶血性贫血Autoimmue hemolytic anemia（AIHA）,免疫功能紊乱自身抗体吸附RBC表面溶血,75,分类 一、温抗体型AIHA 37最活跃 IgG为主 可分为特发性和继发性 继发性AIHA： 1、造血系统肿瘤 CLL、Lymphoma，Mutiple Myeloma 2、结缔组织病 SLE 3、感染性疾病 Virus 4、免疫缺陷病 免疫缺陷综合征 5、胃肠疾病 溃疡性结肠炎 6、良性肿瘤 卵巢皮样囊肿,76,二、冷抗体型AIHA（20最活跃）IgM完全抗体 冷凝集素综合征 阵发性冷性血红蛋白尿,77,温抗体型AIHA 血管外溶血： IgG或C3吸附RBC上肝脾巨噬细胞吞噬,78,临床表现 1.临床表现多样化，贫血程度不一；严重者休克 2.三分之一患者出现黄疸， 3.50%患者有脾大（轻中度），原发者1/3肝中度大。 实验室检查 1.外周血：正细胞贫血，Ret， 急性阶段WBC BPC（10-20%）Evans syndrome 血片：典型者可见球形红细胞；1/3患者可见幼红细胞 2.骨髓：增生性反应，幼红细胞 3.Coombs test （+）,79,诊 断： 1.获得性溶贫患者直接Coombs test+（IgG或C3型）；近4月内无输血或可疑药物服用史；冷凝集素效价在正常范围内 2.Coombs test- 但临床较符合，脾切或激素有效，除外其他溶贫（特别是遗传性球形红细胞增多症）,80,治疗: 1.病因治疗2.糖皮质激素治疗 1-1.5mg/kgd，3周无效换治疗，RBC恢复后维持1月 减量时注意：每周减10-15mg，减至30mg/d后，每1-2周 减少日服量2.5mg. 小剂量（5-10mg）维持至少6个月 作用机制 1）抑制Ab产生 2）改变Ab与RBC亲和力 3）减少巨噬细胞上IgG或C3受体或抑制结合 3.脾切除疗效60% 4.免疫抑制剂：常规治疗无效，脾切除禁忌和激素维持量15mg/d者；常用CTX，硫唑嘌呤，甲氨喋呤和环孢菌素等 5.其它：大剂量丙种球蛋白静脉注射 血浆置换术,81,1、贫血伴轻度黄疸最可能的诊断是：（ C ） A再生障碍性贫血 B脾功能亢进 C溶血性贫血 D特发性血小板减少性紫癜 E急性白血病2关于溶血性贫血的定义，哪一项是正确的 （ E ） A 红细胞寿命缩短 B 红细胞破坏增加 C 骨髓造血功能亢进 D 红细胞破坏增加，骨髓能代偿 E 红细胞破坏增加，超过骨髓代偿能力,82,3.原位溶血时红细胞破坏的部位最主要是在 （ D ） A 肝脏 B 脾脏 C 血 D 骨髓 E 以上都不是4.急性溶血或慢性溶血急性发作与慢性溶血不同之处为 （ D ） A 出现黄疸 B 出现贫血 C 出现乏力头晕 D 出现高热，休克可伴有血红蛋白尿 E 出现心率快，气短，心前区杂音,83,5. 阵发性睡眠性血红蛋白尿特异性的诊断依据为 A红细胞寿命缩短 B Coombs试验（） C HbE(） D Ham试验（） E网织红细胞增高答案：D6.下列溶血性贫血的检查哪组是错误的 A 抗人球蛋白试验-自身免疫性溶血性贫血 B 酸化血清溶血试验-阵发性睡眠性血红蛋白尿 C 红细胞渗透性增高-遗传性球形红细胞增多症 D 外周血中出现大量靶形红细胞-海洋性贫血 E 血红蛋白电泳-蚕豆病答案：E,84,7、患者贫血，曾诊断为再障，近来发现有酱油色小便，检查脾大，血常规全血细胞减少，骨髓增生低下，酸化血清溶血试验阳性，中性粒细胞碱性磷酸酶活性降低。可能的诊断是：（ A ）A.阵发性睡眠性血红蛋白尿 B.脾功能亢进症C.再生障碍性贫血 D.阵发性冷性血红蛋白尿E.自身免疫性溶血性贫血8、慢性贫血已3年的女性患者，伴全身各关节痛，不规则低热。面部可见蝶型红斑，脾肋下1cm。血沉110mmh，红细胞 2.301012L,网织红细胞15，黄疸指数28U，间接胆红素强阳性。进一步作什么检查以明确病因?（ E ）A.骨髓检查