IHC诊治专家共识解读

肝内胆汁淤积症诊治专家共识 解读,02,03,04,05,06,07,08,09,流行病学,分类和病因,发病机制,病理学,临床表现和实验室诊断,影像学和内镜检查,诊断,治疗,-,-,-,-,-,-,-,-,Contents,目录,01,定义,-,定义,-,Chapter,1,胆汁淤积和肝内胆汁淤积,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 肝内胆汁淤积症诊治专家共识. 中华临床感染病杂志. 2015, 8(5): 402-406.,IHC是指肝内胆汁酸代谢和转运障碍，早期往往无不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（ALP）和-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，以后可表现为乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等。IHC常见于胆汁淤积性肝病（CLD）、妊娠相关肝内胆汁淤积、新生儿肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等。,肝内胆汁淤积不等同于黄疸,黄疸,肝内胆汁淤积（IHC）,Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008，224，236-238.,黄疸,肝内胆汁淤积,胆汁淤积性黄疸,流行病学,-,Chapter,2,肝内胆汁淤积的流行病学肝内胆汁淤积的危害,1.1 IHC在多种肝脏疾病中均占相当比例,Bortolini M, et al. Drug Invest 1992; 4:83-89.,一项欧洲的多中心研究，分析2520例新诊断为慢性肝病患者的肝内胆汁淤积发生率,IHC发生率%,原发性硬化性胆管炎,自身免疫性肝炎,原发性胆汁性肝管炎,药物性肝损害,酒精性肝炎,病毒性肝炎,肝硬化,1.2 中国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究介绍,试验类型：多中心、单次访视、横断面流行病学研究试验目的：了解中国大型医院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或慢性丙型肝炎）患者中肝内胆汁淤积指标（IHC）异常的情况，并且评价其与病程、肝纤维化程度、Child-Pugh分级、肝功能之间的关系研究对象：我国大城市大型综合性医院传染病科的CVH 住院患者研究方法：医师收集CVH患者人口统计学、肝炎病史和实验室检查结果如ALP、GGT、HA、IV型胶原、TBil等数据入组人数：1000人 研究中心：5个,研究终点,主要终点：中国大型综合性医院慢性病毒性肝炎（慢性乙型肝炎和/或丙型肝炎）出院患者中，异常ALP或GGT所占比例。 次要终点：异常ALP或GGT与纤维化、Child分级、肝功能的关联,研究结果：56%的病毒性肝炎患者出院时肝内胆汁淤积（IHC）特异性指标仍未恢复正常,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 肝内胆汁淤积症诊治专家共识. 中华临床感染病杂志2015; 8(5): 402-406.,研究结论：ALP/GGT异常患者肝纤维化/肝硬化B/C级比例更高,患者比例，%,卡方检验：p1ULN 特征性早期表现GGT1ULN 敏感性最高ALP的浓度常因种族、年龄、性别、身高、体质量、吸烟及饮酒等因素不同而有一定的差异。血清GGT的升高见于大多数肝胆疾病，但增高明显主要见于胆管病变、酒精性和肝胆系统肿瘤，GGT的增高比其他肝脏酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中敏感性最高，但其特异性却比较低。,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 中华临床感染病杂志 2015; 8(5): 402-406.,特异性指标ALP和GGT,ALP升高,GGT升高,1.Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-82.万学红，卢雪峰, 诊断学. 人民卫生出版社, 2014. 第8版.,来源：肝脏骨骼肾脏小肠胎盘,对诊断IHC的意义：提示IHC重要的指标正常并不能排除IHC,正常参考值：40-110U/L根据性别、年龄等因素会有所不同,其他：单此项升高并不能确定IHC,来源：肝脏肾脏胰腺,对诊断IHC的意义：比ALP敏感6倍结合ALP升高可确定IHC,正常参考值：1ULN即可初步判断存在IHC,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 中华临床感染病杂志 2015; 8(5): 402-406.,ALP1ULN，GGT1ULN结合病史、体格检查等,明确IHC的病因,超声,排除肝内、外胆管扩张,腹部CT，腹部磁共振（MRCP,ERCP）,排除胆道梗阻性病变,初步诊断为IHC,AMA：抗线粒体抗体MRCP：磁共振胰胆管成像ERCP：经内镜逆行性胰胆管造影术,AMA，肝组织活检等,肝内胆汁淤积症的诊断标准,1.Nguyen KD, et al.World J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9418-262.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 中华临床感染病杂志 2015; 8(5): 402-406.,出现黄疸和瘙痒等症状前，患者可持续无症状渐进性胆汁淤积多年1 初步诊断标准：ALP超过正常上限1倍，且GGT超过正常上限1倍2,肝内胆汁淤积和黄疸的鉴别诊断,常见实验室指标异常情况2：,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 肝内胆汁淤积症诊治专家共识. 中华临床感染病杂志2015 年第8卷第5期402-406页,治疗,-,Chapter,9,治疗目标及原则常见治疗药物及特点腺苷蛋氨酸的作用机制及其在IHC中的应用,IHC的治疗以延缓疾病进展为最终目标,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 中华临床感染病杂志 2015; 8(5): 402-406. 2014 mims Gsstroenterology & Hepatology Guide. P60.Halegoua-De Marzio, D. and H.W. Hann, Then and now: the progress in hepatitis B treatment over the past 20 years. World J Gastroenterol, 2014. 20(2): p. 401-13.European Association for Study of, L., EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol, 2014. 60(2): p. 392-420.,同时改善以下五项IHC相关指标：AKP、GGT、Tbil、ALT、AST。,缓解IHC相关症状，尤其是：皮肤巩膜黄染、纳差乏力、皮肤瘙痒、尿色加深。,延缓患者肝纤维化、肝硬化、肝癌的进程，甚至是延长患者生存率。,肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2015）中指出IHC的治疗目标：,早期诊断和及早治疗把握治疗时机：从干预肝功能指标异常开始,早期无症状的IHC患者：可以仅表现为ALP和GGT升高。随着IHC的进展：总胆红素（TBil），ALT&AST可能升高。,European Association for the Study of the Liver, EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases J Hepatol, 2009. 51(2): p. 237-67.,EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009. 51(2): p. 237-67.,肝内胆汁淤积的全过程（ALP/GGT 异常，ALT/AST常异常）,ALP或者GGT异常即可启动IHC的治疗,早期仅ALP，GGT异常,TBil34umol/L显性黄疸,TBil严重升高重度黄疸,TBil恢复正常,采取全病程治疗原则:持续降低患者ALP、 GGT,我国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院时，ALP或GGT仍然异常治疗肝内胆汁淤积需要关注患者出院后ALP、GGT的下降与长期恢复针对患者的严重程度进行全病程治疗：采用静脉治疗快速改善，口服序贯治疗持续改善症状、指标,成军 EASL POSTER.2015,全病程治疗可持续降低患者的胆汁淤积指标,治疗肝内胆汁淤积需要随访患者出院后的ALP、GGT,Data on file.,住院治疗,出院治疗,患者症状、指标相对严重，ALPGGT下降缓慢通常针剂治疗,院内治疗时间有限，出院后ALPGGT可能并未降至正常范围通常需要口服序贯治疗,序贯治疗的在全病程治疗中的优势,李坪等. 实用乡村医生杂志 2003; 10(6): 2-4.,1,2,3,4,缩短住院时间，降低院内感染率,降低医院费用,节约国家医疗资源,减少耐药及不良反应,以抗生素的序贯治疗为例,序贯治疗的原则,Shah PM. Sequential or switch treatmentwhich criteria should be fulfilled? Int J Anti Age. 2000, 16: 301-302.吴菊芳. 中国实用儿科杂志 2003; 18(4):193-194.,同一种药物剂型的转换，即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服1。序贯治疗必须满足以下两个条件2：,IHC的常见治疗药物及应用范围,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会. 中华临床感染病杂志 2015, 8(5): 402-406,IHC发病机制与S-腺苷蛋氨酸的重要药理作用,氧化应激、肝细胞损伤、肝脏纤维化,转甲基,转硫基,转丙氨基,恢复膜的流动性恢复Na+-K+-ATP酶活性恢复Na+-H+转动活动促进胆汁的流动和排泄,促进肝细胞再生防止或减轻肝细胞损伤,促进BA的硫酸化途径转化、减少BA的累积增加GSH、牛磺酸浓度，实现抗氧化、解毒,其它：抑制TNF的表达，降低损伤；增加SOD活性、对抗纤维化；修复线粒体GSH转运系统，降低炎性细胞因子的毒性作用，并增加DNA的甲基化；抗抑郁,21 .陆伦根. 胃肠病学. 2005, 10(3): 188-191.22 .彭亮，等. 临床消化病杂志. 2009, 21(3): 143-145.,指南推荐S-腺苷蛋氨酸的治疗剂量,适用于：可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC用法用量：,维持治疗,使用S-腺苷蛋氨酸片，每日1000mg-2000mg，口服。,初始治疗,使用注射用S-腺苷蛋氨酸，每日500mg-1000mg，肌肉或静脉注射，共两周。,胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015年更新）.临床肝胆病杂志. 2015(31)10:1563-1574,腺苷蛋氨酸在几种常见IHC中的应用,病毒性肝炎合并胆汁淤积,01,酒精性肝病合并胆汁淤积,02,非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积,03,妊娠肝内胆汁淤积（ICP）,04,药物性胆汗淤积性肝病,05,S-腺苷蛋氨酸在病毒性肝炎合并胆汁淤积中的疗效评价,Fiorelli G, et al. Current therapeutic research 1999; 60(6): 335-348.,研究设计：,640例IHC患者,S-腺苷蛋氨酸组剂量1组,S-腺苷蛋氨酸组剂量2组,S-腺苷蛋氨酸,500mg/d7天,S-腺苷蛋氨酸,800mg/d7天,生化指标检测,N=338,N=302,一项多中心、随机、对照研究,S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC快速起效1周降低TBil,S-腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周降低TBil有显著性差异,总胆红素，mg/dl,结合胆红素，mg/dl,p0.01,p0.01,p0.01,p0.01,N=338,N=302,N=338,N=302,Fiorelli G, et al. Current therapeutic research 1999; 60(6): 335-348.,S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC快速起效1周降低ALP和GGT,S-腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周降低ALP和GGT有显著性差异,ALP, U/L,p0.01,p0.01,GGT, U/L,p0.01,p0.01,N=338,N=302,N=338,N=302,Fiorelli G, et al. Current therapeutic research 1999; 60(6): 335-348.,S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC快速起效1周降低ALT和AST,S-腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周即开始降低ALT和AST,ALT, U/L,AST, U/L,p0.01,p0.01,p0.01,p0.01,N=338,N=302,N=338,N=302,Fiorelli G, et al. Current therapeutic research 1999; 60(6): 335-348.,S-腺苷蛋氨酸在病毒性肝炎合并胆汁淤积中的长期疗效评价,研究设计：,秦波等. 中华肝脏病杂志 2000; 8(3): 158-160.,110例淤胆型肝炎和急、慢性肝炎合并肝内胆汁淤积性病毒性肝炎患者,S-腺苷蛋氨酸组,门冬氨酸钾镁组,S-腺苷蛋氨酸,1000mg/d疗程4周,门冬氨酸钾镁，20ml/d疗程4周,每周定期观察患者症状，体征，并分别于2、4周（淤胆型肝炎和急性肝炎）和2、4、6周（慢性肝炎）复查肝功能，治疗前后查血常规、血小板计数、尿常规和肾功能。,N=55,N=55,一项随机、对照研究,S-腺苷蛋氨酸强效治疗IHC2周显著降低TBil达50%,慢性病毒性肝炎患者经S-腺苷蛋氨酸治疗2周，TBil下降50%，继续治疗则进一步改善。,TBil（mol/L）,50%,N=23,秦波等. 中华肝脏病杂志 2000; 8(3): 158-160.,S-腺苷蛋氨酸强效治疗IHC2周有效降低ALT和AST,慢性病毒性肝炎患者经S-腺苷蛋氨酸治疗2周，ALT降低40%，AST降低51%。随着治疗时间的延长，ALT和AST逐步好转，并趋于正常值。,ALT（U/L）,AST（U/L）,40%,51%,N=23,N=23,秦波等. 中华肝脏病杂志 2000; 8(3): 158-160.,S-腺苷蛋氨酸强效治疗IHC2周有效降低ALP,慢性病毒性肝炎患者经S-腺苷蛋氨酸治疗2周，ALP下降12%，随着治疗时间的延长，ALP进一步下降。,ALP（U/L）,12%,N=23,秦波等. 中华肝脏病杂志 2000; 8(3): 158-160.,S-腺苷蛋氨酸显著提高HCV病毒学应答率,HCV无应答患者，应用S-腺苷蛋氨酸后部分发生病毒学应答早期应用S-腺苷蛋氨酸后，HCV无应答患者的早期病毒载量降低,Jordan J. Feld, et al. Gastroenterology 2011; 140: 830-839.,S-腺苷蛋氨酸改善HCV无应答患者的早期病毒学应答和干扰素刺激基因诱导,Jordan J. Feld，et al,洗脱期,S-腺苷蛋氨酸1600mg/d,口服,2 周,疗程 ApegIFN -2a 180g 皮下注射. 每周;利巴韦林1000-1200mg/d，口服,2 周,48周,4 周,第一阶段0-48小时,第二阶段7-14天,疗程 B pegIFN -2a 180g 皮下注射. 每周 ; 利巴韦林1000-1200mg/d, 口服，s-腺苷蛋氨酸1600mg,口服,第一阶段0-48小时,第二阶段7-14天,主要终点:加用S-腺苷蛋氨酸后，第一、第二阶段病毒下降的程度,研究设计,24例患者入选，其中3例仅完成疗程A，其余21例患者进入疗程B,Jordan J. Feld, et al. Gastroenterology 2011; 140: 830-839.,第二阶段（7-14天）：S-腺苷蛋氨酸联用组病毒的降幅显著增加,第一阶段（0-48小时）：S-腺苷蛋氨酸联用组与非联用组其HCV RNA的降低无显著差异,结果,N=20,N=20,N=20,N=20,Jordan J. Feld, et al. Gastroenterology 2011; 140: 830-839.,结果,注：RVR：快速病毒学应答；cEVR：完全早期病毒学应答；pEVR：部分早期病毒学应答；SVR：持续病毒学应答,0h 8h 24h 48h 7d 14d,不是所有患者都完成24周随访，n=4达到SVR, n=3治疗结束时应答，但未完成24周随访(SVR 最小19% - 最大33%)。,患者比例%,6050403020100,course A:N=20; course B: N=20,Jordan J. Feld, et al. Gastroenterology 2011; 140: 830-839.,S-腺苷蛋氨酸及 甜菜碱改善慢性HCV无应答患者的早期病毒学应答,Fililpwicz M, et al. PLoS ONE 5(11): e15492. doi: 10.1371/journal.pone.0015492.,29例患者随机分为两组：A组首先接受一周s-腺苷蛋氨酸(1200 mg/d) 及甜菜碱(6 g/day), 后加用标准剂量抗病毒药联合治疗。B组首先抗病毒治疗一周后加用相同剂量s-腺苷蛋氨酸及甜菜碱。,S-腺苷蛋氨酸及甜菜碱改善慢性HCV无应答患者的早期病毒学应答研究设计,Fililpwicz M, et al. PLoS ONE 5(11): e15492. doi: 10.1371/journal.pone.0015492.,S-腺苷蛋氨酸及甜菜碱改善慢性HCV无应答患者的早期病毒学应答结果,I,II,III,Fililpwicz M, et al. PLoS ONE 5(11): e15492. doi: 10.1371/journal.pone.0015492.,A组患者：N=13,N=13,N=16,S-腺苷蛋氨酸针剂+片剂序贯治疗病毒性肝炎合并IHC的疗效评价,28个中心289例慢性病毒性肝炎伴胆汁淤积患者,141例患者s-腺苷蛋氨酸1000mg,静脉注射,每天一次,148例患茵陈素30ml,静脉注射,每天一次,口服s-腺苷蛋氨酸0.5g，每天两次,评估生化指标：AST,ALT,STB,SCB,一项多中心、开放式、随机对照试验,研究设计：,Wang BE. Clin Drug lnvest 2001; 21(16): 765-773.,S-腺苷蛋氨酸针剂+片剂序贯治疗持续降低病毒性肝炎合并IHC患者TBil,Wang BE. Clin Drug lnvest 2001; 21(16): 765-773.,S-腺苷蛋氨酸序贯治疗可以持续降低病毒性肝炎合并IHC患者TBil，能有效避免黄疸及TBil对肝脏的损伤。,治疗时间（天）,*P0.01,S-腺苷蛋氨酸针剂+片剂序贯治疗显著降低病毒性肝炎合并IHC患者ALP、GGT,GGT(U/L),ALP(U/L),Wang BE. Clin Drug lnvest 2001; 21(16): 765-773.,S-腺苷蛋氨酸序贯治疗可以持续降低病毒性肝炎合并IHC患者ALP、GGT水平,*,*,#,*,*,*,与基线相比，p=0.001; #,组间相比，p0.05,34%,22%,47%,35%,S-,S-,腺苷蛋氨酸在几种常见IHC中的应用,病毒性肝炎合并胆汁淤积,01,酒精性肝病合并胆汁淤积,02,非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积,03,妊娠肝内胆汁淤积（ICP）,04,药物性胆汗淤积性肝病,05,S-腺苷蛋氨酸明显逆转乙醇导致的肝脏形态学损害,乙醇组：大泡性肝细胞脂肪变,乙醇+腺苷蛋氨酸组：小泡性肝细胞脂肪变,乙醇组：乙醇灌胃，13g/kg/d，持续一个月；乙醇+S-腺苷蛋氨酸组：乙醇+S-腺苷蛋氨酸1g/kg实验结束肝脏切片HE染色，观察肝脏的形态学改变 结果表明：乙醇+S-腺苷蛋氨酸组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组（P0.05）,Bardag-Gorce F, et al. Exp Mol Pathol. 2010; 88(3): 380387.,S-腺苷蛋氨酸能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性,乙醇+腺苷蛋氨酸组,S-腺苷蛋氨酸显著改善酒精性肝硬化患者的肝功能,p0.01,祝梅君等，现代实用医学. 2002年第14卷第5期第250-251页.,生化指标,一项随机对照研究纳入酒精性肝硬化患者131例，分为S-腺苷蛋氨酸组（61例；S-腺苷蛋氨酸1000mg/天，静注）和对照组（71例；复方丹参注射液20ml/天，静滴）。结果显示S-腺苷蛋氨酸组相比对照组显著降低酒精性肝硬化患者的AST，-GT和TB（P0.01）。,TBil,S-腺苷蛋氨酸组（n=61）,S-腺苷蛋氨酸显著改善酒精性肝硬化患者的肝功能,p0.05,疗效标准：显效: 疗程结束时临床症状消失或明显好转, TB、-GT、ALT、 AST、 MCV 降至正常范围者, 而PreA 升至正常范围;有效: 疗程结束时症状好转, 上述指标除 PreA 外, 比治疗前降低 50%以上; 无效:疗程结束时达不到以上标准或病情加重者。,有效率(%),患者例数(n),祝梅君等，现代实用医学. 2002年第14卷第5期第250-251页.,腺苷蛋氨酸组,（n=70）,（n=70）,（n=61）,（n=61）,一项随机对照研究纳入酒精性肝硬化患者131例，分为腺苷蛋氨酸组（61例；S-腺苷蛋氨酸1000mg/天，静注）和对照组（71例；复方丹参注射液20ml/天，静滴）。结果显示S-腺苷蛋氨酸组改善酒精性肝硬化患者的肝功能指标的有效率显著高于对照组（P0.05）。,S-,S-,S-腺苷蛋氨酸可显著延长肝硬化患者生存率,一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验,Jose M. Mato, et al. J Hepatology 1999; 30: 1081-1089,123名酒精性肝硬化患者,S-腺苷蛋氨酸组（n=62）,安慰剂组（n=61）,定期监测生化指标,总体死亡/肝移植发生率,研究设计,S-腺苷蛋氨酸可显著延长肝硬化患者生存率,Child A&B亚组分析：腺苷蛋氨酸长期治疗可显著延长患者生存率,P=0.046,累积生存率,S-腺苷蛋氨酸,安慰剂,95%CI：0.76-0.96,95%CI：0.56-0.81,生存时间（月，到死亡或肝移植的时间）,排除Child C级患者后，安慰剂组的总体死亡率/肝移植率显著高于腺苷蛋氨酸组（p=0.025）且2组的两年生存曲线（定义为死亡或肝移植时间）差异也存在统计学意义（P=0.046）,Jose M. Mato, et al. J Hepatology 1999; 30: 1081-1089,n=62,n=61,腺苷蛋氨酸在几种常见IHC中的应用,病毒性肝炎合并胆汁淤积,01,酒精性肝病合并胆汁淤积,02,非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积,03,妊娠肝内胆汁淤积（ICP）,04,药物性胆汗淤积性肝病,05,非酒精性脂肪性肝病合并肝内胆汁淤积的治疗,药物治疗,伴有胆汁淤积者选用UDCA和/或腺苷蛋氨酸,中华医学会肝病学分会等. 胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识. 2015版.,S-腺苷蛋氨酸治疗非酒精性脂肪性肝病疗效观察,廖柏明. 肝脏 2011; 16(4): 350-351.,62例非酒精性脂肪性肝病患者,S-腺苷蛋氨酸组,对照组,S-腺苷蛋氨酸,1000mg/d疗程8周,维生素C,600mg/d疗程8周,观察症状变化：右上腹胀痛或刺痛不适，乏力等；血脂变化：甘油三酯、总胆固醇肝功能变化：ALT, AST,N=31,N=31,一项随机、对照研究,研究设计：,S-腺苷蛋氨酸能够有效治疗非酒精性脂肪性肝病,总有效率(%),1009080706050403020100,90.3,32.3,P0.05,S-腺苷蛋氨酸治疗NAFLD有效率高,S-腺苷蛋氨酸,安慰剂,血脂(mol/L),876543210,2.07,S-腺苷蛋氨酸治疗NAFLD改善患者血脂,S-腺苷蛋氨酸,安慰剂,2.5,6.05,6.86,*与治疗前比P0.05,#与对照组比P0.05,52.15,S-腺苷蛋氨酸,安慰剂,78.45,60.15,88.46,* #,*,* #,S-腺苷蛋氨酸治疗NAFLD改善患者生化指标,1009080706050403020100,ALT（U/L）,AST（U/L）,* #,* #,#,甘油三酯,总胆固醇,N=31,N=31,N=31,N=31,N=31,N=31,廖柏明. 肝脏 2011; 16(4): 350-351.,S-腺苷蛋氨酸治疗非酒精性肝病的疗效观