枫糖尿症

,枫糖尿症(maple syrup urine disease,MSUD)胡彬文,枫叶之国与枫糖浆,枫糖尿症,发病率约为1/18.5万因患儿尿中排出的代谢产物气味类似“枫糖浆”而得名；以神经系统症状+尿液枫糖浆味为突出表现代谢支链氨基酸(BCAA)的关键酶-支链-酮酸脱氢酶复合体缺陷，导致支链氨基酸降解障碍5种临床表现型或4种基因型,枫糖尿症,常染色体隐性遗传病编码支链-酮酸脱氢酶复合体的基因至少包含四个不同的基因：19-BCKDHA基因6号染色体的BCKDHB1号染色体的DBT基因7号染色体的DLD基因。,枫糖尿症,支链氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，是人体必需氨基酸去处：组装蛋白质或者线粒体降解支链氨基酸的降解途径需要一系列的酶参与,枫糖尿症,三个步骤：支链氨基酸氨基转移酶-各自的酮酸（转氨基、细胞质）支链酮酸脱氢酶复合(BCKAD)体脱羧（脱羧基、线粒体）各自的酰基CoA脱氢酶（脱氢）,支链-酮酸脱氢酶（BCKAD）,复合酶系统，由4个部分组成E3同时为丙酮酸脱氢酶、-酮戊二酸脱氢酶的组成部分整个酶系统需要焦磷酸硫胺作为辅酶参与,支链-酮酸脱氢酶（BCKAD）,造成支链氨基酸代谢障碍支链氨基酸堆积（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）支链a酮酸堆积,病理生理机制1,亮氨酸竞争性抑制其它必须氨基酸载体LAT2，入脑减少，导致：多巴胺、去甲肾、5-羟色胺、组胺等神经递质合成减少甲基供体s-腺苷甲硫氨酸合成减少，甲基化障碍，蛋白及髓鞘生产障碍,病理生理机制2,-酮异己酸入脑，转氨基生成亮氨酸及-酮戊二酸，此过程需要消耗脑内GABA及谷氨酸的合成前体谷氨酸盐，导致此二种神经递质减少蓄积于脑内的BCAA/BCKA抑制丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶，使三羧酸循环及Na+K+泵功能障碍，产生细胞毒性水肿,总 结,脑内支链氨基酸升高，谷氨酸、谷氨酰胺和GABA下降鞘脂类（脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂）不足髓鞘形成障碍脑白质海绵状变性（灰白质中有广泛的囊性改变，显示空泡形成，周围有多数星形胶质增生，形成海绵状态）,BCKAD酶系统缺陷,脑白质海绵状变性、髓鞘形成障碍以大脑半球、胼胝体、齿状核周围、锥体束等处为显著,枫糖尿症的分型,4种基因型5种临床表现型,基因分型,MSUD的临床分型,依据支链酮酸脱氢酶复合体活性发病年龄临床表现,枫糖尿症的分型,type1：经典型,约占70%，最严重，出生时尚好，数天到或1-2个月发病嗜睡、烦躁、喂养困难体重下降、智能低下、惊厥、昏迷肌张力减低或增高交替；角弓反张；痉挛性瘫痪常伴枫糖浆样体味或尿味可伴有低血糖、酮、酸中毒、高血氨等进展迅速，多于生后数月内死于反复发作的代谢紊乱或脑损害，存活者遗留痉挛性瘫痪，皮质盲等,type2：轻型/中间型,血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度升高尿中支链酮酸大量排出新生儿期多正常，婴儿期起智力运动落后，惊厥，少数发生酮症酸中毒等急性代谢紊乱与硫胺有效型不易鉴别,type3：间歇型,早期发育正常，0.52岁间歇性出现厌食、呕吐、表情淡漠、步态不稳、共济失调、嗜睡和行为改变等。多因感染、手术、疲劳、摄入高蛋白等诱发发作间隙血、尿生化检查正常尿中有特异的气味。病程长短不一，可以有多次起伏，也有的患儿发生急性酮中毒而死亡。本型约占20%。,Type4：硫胺有效型,表现与中间型相似仅有轻度智能发育迟滞，或无典型的或间歇神经损害症状仅有血中支链酮酸的含量比正常儿稍高对硫胺素（维生素B1）敏感，配合蛋白摄入限制更佳维生素B1剂量因人而异（可能是因E2蛋白的变异导致BCKDH与TPP的结合能力下降所致）,Type5：E3缺乏型,极为罕见，临床表现类似中间型严重乳酸酸中毒（丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶异常）出生数月内通常不出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、-酮戊二酸、-羟基异戊酸和-羟基酮戊二酸等；由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓度亦增高。,临床分型与基因分型的关系,实验室检查,血气分析：高AG代酸血氨基酸筛查尿有机酸筛查酶学：支链酮酸脱氢酶复合物活性（成纤维细胞、成淋巴细胞）基因分析：PCR扩增DNA后用标记的寡核苷酸探针检测,实验室检查,血氨基酸和尿有机酸分析（确诊依据）血支链氨基酸和支链有机酸水平急性期血-酮异戊酸 ，尿-羟异戊酸血中L-别异亮氨酸（肾廓清低，故容易检出，本病特有，可以与血中有支链氨基酸升高的饥饿或酮症酸中毒鉴别）,诊 断,诊断要点尿液/汗液有特殊的枫糖味多种CNS受损的表现，出生时正常，后喂养困难、肌张力障碍、惊厥、呼吸困难血氨基酸分析其它可见低血糖、乳酸升高，高氨血症并不常见,氨基酸分析,疑诊者生后18-24h血氨基酸检测，亮氨酸大于1000umol/L可确诊，若不确定，24-36h复查1血浆中异亮氨酸高于5umol/L被认为是诊断的最特异且敏感的指标2BCKAD酶活性测定不是诊断的必要依据，且采用体内与体外方法存在差异,9床 陆萌萌,影像学检查,急性期常见弥漫性脑水肿，若治疗及时得当，水肿改变可逆。慢性期由于患儿脑白质发生海绵状变性和髓鞘形成障碍，可见对称性基底节、丘脑、齿状核、大脑脚部位损害,治 疗-急性期,原则：早诊断，早治疗亮氨酸危害最大，且食物中含量最高,亮氨酸与临床表现,亮氨酸水平与神经损坏密切相关高于800umol/L时出现喂养困难高于1000umol/L时出现意识障碍、惊厥、角弓反张、呼吸暂停急性期高于1000-2000umol/L，慢性期高于400-500umol/L时将出现脱髓鞘改变,治 疗-急性期,代谢危象时的治疗危害：内环境紊乱+神经系统损害途径：清除毒性代谢产物提供足够的营养物质促进合成代谢，抑制分解代谢,治 疗-急性期,代谢危象时的治疗腹膜透析/血液透析（疗效相当）去除支链氨基酸的全静脉营养葡萄糖+胰岛素鼻饲高热量的无支链氨基酸流质饮食基因重组生长激素r-hGH,治 疗-急性期,降颅压：甘露醇、利尿剂左旋肉碱,治 疗-缓解期,饮食治疗终身进行，限制支链氨基酸摄入限制亮氨酸摄入常使用推荐量的1/2-1/3，每周行血氨基酸分析，调整人工合成氨基酸配方，容易营养失衡，巨幼细胞贫血、高氯性酸中毒过度限制AA，则皮肤损害，如口周乳头状红疹/类似肠源性肢端皮炎和尿布皮炎样表现,治 疗,其它治疗：硫胺素有效型：维生素B1每日10-1000mg肝移植基因治疗（含有正常E1、E2基因的质粒来改变表型）,预 防,建议每周1次生物化学监测，目标：亮氨酸：150-300umol/L异亮氨酸：同上缬氨酸：至少2倍于亮氨酸呕吐常是急性代谢危象的先兆,产前诊断,已知基因位点者可取羊水或绒毛膜绒毛获得细胞进行DNA样本分析进行基因诊断未知位点者可检测体外培养的羊水细胞或绒毛膜绒毛细胞的BCKAD活性进