自身免疫性肝病张

自身免疫性肝病Autoimmune Liver Diseases,张东辉,2,自身免疫性肝病的概念,自身免疫性肝病是一种慢性进展性肝脏疾病，女性多见，大多数患者都为40岁以上者，超过40%患者至少并发一种其他肝外自身免疫病，干燥综合症，系统性硬化等，早期有的患者没有症状，病情较重时具有肝炎的症状及体征；化验检查特点是血中出现抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗平滑肌抗体(SMA)等自身抗体。肝功能异常：出现丙氨酸转氨酶(ALT)及天门冬氨酸转氨酶(AST)持续升高，丙种球蛋白(GLO)明显增高，血清白蛋白正常或降低，胆红素也可明显增高；如果肝损害严重，白蛋白降低，凝血酶原时间延长，引起出血。,3,自身免疫性肝病发生机制,感染因素,遗传因素,肝细胞或胆管的受体,病原体的抗原,肝细胞膜成分-病原体蛋白抗原,肝细胞及/或胆管细胞免疫性损伤,4,自身免疫性肝病的发病情况,AIH新发生率：1-2 /100,000/年,人群比率： 10-20/100,000. 与其他免疫性疾病相比，累及女性更多见， 70%. PBC该病的发病率约为十万分之八the sex ratio is at least 9:1 (female to male),5,自身免疫性肝病的临床表现,表现为肝脏损害的特征肝实质损害：自身免疫性肝炎（AIH）胆管损害：原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）肝实质+胆管损害：重叠综合征 （OS）,自身免疫性肝病包括,自身免疫性肝炎 (Autoimmune Hepatitis )（AIH）原发性胆汁性肝硬化( Primary Biliary Cirrhosis )（PBC）原发性硬化性胆管炎 (Primary Sclerosing Cholangitis )（PSC）自身免疫性胆管炎 (Autoimmune Cholangitits)（AIC）重叠综合征 (Overlap Syndromes),自身免疫性肝病（AILD）发病机理,宿主易感性免疫耐受的打破诱发因素靶细胞的损害和疾病,宿主易感性,AIH，PBC女性多见，伴随其他自身免疫疾病PSC男性多见溃疡性结肠炎（60%）伴随其他自身免疫疾病HLA相关的自身抗体DR3：抗肌动蛋白抗体DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA,免疫耐受打破,免疫耐受状态机体免疫受到自身攻击的调节机制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击,诱发因素,机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露外源性物质的侵入如病原微生物与机体有共同的抗原决定簇形成半抗原机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应,自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH),免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润-球蛋白增高自身抗体女性多见 (4:1)激素治疗有效,Czaja AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497,AIH的病理变化特点,界面性肝炎（界板碎屑样坏死）明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变,AIH-Interface hepatitis,AIH-Plasma cell infiltration,AIH的临床表现,症状、体征乏力，消化道症状体征肝外表现：关节炎，甲状腺炎，SLE等实验室检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等,我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分）,分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；,赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：2730,AIH的自身抗体,自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）,ANA,ANA：是AIH最常见的自身抗体之一，约有75的I型AIH患者（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。迄今还没有哪一种肝病特异性ANA被证实对I型AIH有明显的特异性。此ANA亚型对I型AIH的诊断价值有限。,SMA,SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时阳性54）。在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴度较低时抗F一肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的诊断价值SMA靶抗原是肌动蛋白。抗F一肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小，治疗效果差。,抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1),包括 三种亚型，其中抗LKM一1，抗体被认为是型AIH的特异性抗体阳性率为70一95抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较重。并且IgA缺陷抗LKM一1抗体还可见于超过10的HCV感染患者，有研究表明抗LKMl抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化,抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（LC-1抗体）,是器官特异性而非种属特异性抗体在 型AIH患者中的阳性率约为30抗LC一1抗体为型AIH的特异性抗体在型AIH患者的 血清中可与抗LKM一1抗体同时存在。也可作为唯一的自身抗体出现该抗体的滴度与疾病的活动度有关 。说明它可能参与了疾病的发病过。,抗可溶性肝/胰抗原抗体（SLA/LP）,两者为同一抗原是相对分子质量为50 000的细胞溶质分子SLA是AIH 的标志性抗体，也是AIH中惟一特异的自身抗体，仅见于AIH 型它与疾病严重程度相关参与了AIH的发病过程,抗唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR抗体）,是I型AIH的又一特异性抗体在I 型AIH中的阳性率8OASGPR主要表达 门静脉周围的肝细胞表面该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后抗体滴度下降疾病复发时又重新出现可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指标,抗中性粒细胞核周抗体（pANCA）,pANCA在AIH约90为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。,AIH诊断,诊断依据：肝脏损害表现：ALT升高免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 儿童1：20。抗线粒体抗体（AMA）阴性组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害， 无结节等,AIH诊断,排除诊断：排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等排出酒精性肝病：酒精摄入25g/d排出药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史,AIH诊断的积分系统,自身免疫性肝炎的分型,AIH小结,AIH诊断要点：女性多见（90）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润排出其他原因肝损害AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。,原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis (PBC),PBC的基本特征,进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎自身免疫性疾病：抗线粒体抗体（AMAM2），抗核蛋白抗体（S100）,抗核包膜蛋白抗体（GP210）ALP，GGT升高女性多见 (622:1), 4065岁早期无黄疸，无肝硬化,Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013,PBC发病机理,与PBC相关的微生物线粒体抗原 肠杆菌 戈登分枝杆菌 逆转录病毒 支原体,发病机理小结,T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起主要作用B和 T 淋巴细胞均参与PBC 时胆管的破坏和炎症反应。特别是 CD4, TCR ab cells丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽（ aa 159167）,PBC的病理变化特点,慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏淋巴细胞，浆细胞浸润小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成肝细胞羽毛状变性肝纤维化和肝硬化,病理分期,I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成IV期：肝硬化,病理特点,PBC的临床表现,临床表现乏力 (70%)搔痒 (69%)黄疸 (30%)色素沉着 (55%)肝大 (50%)脾大 (30%)黄色瘤 (20%),无症状 (30%)门脉高压代谢性骨病 脂溶性维生素吸收障碍尿路感染肿瘤,伴随疾病及临床表现 concomitant diseases,干燥综合征(7090%)肾小管酸中毒 (60%)胆结石 （30%）风湿性关节炎 (1520%)甲状腺疾病 (1525%)硬皮病（15%）雷诺综合征（15%）脂肪泻(celiac disease)炎性肠病,生化检查,ALP，GGT (34倍以上）ALT/AST （小于5倍）BilirubinCholesterol,PBC相关自身抗体,AMA M2 灵敏性 95SP100 特异性 97 敏感性30GP210 特异性 99 敏感性1041,AMA,其抗体主要是与丙酮酸脱氢酶复合体E2相反应, 约占PBC患者中的95%. 高滴度AMA是PBC患者的重要血清学标志, 并且这种高滴度AMA可在PBC的临床、生化和组织学表现之前就出现. 因此, AMA检测成为诊断PBC的重要检测项目.,AMA,AMA可分为M1-M9共9个亚型 除M2型抗线粒体抗体外, 其他各型抗线粒体抗体(如M4、M8、M9)对PBC的检测也有重要意义,抗核点抗体,根据报道已经证实抗核点抗体出现在所有的哺乳动物细胞中该抗体在AMA阴性PBC患者中有60%为阳性, 而在AMA阳性患者中只有20%为阳性, 提示其有助于AMA阴性PBC患者的诊断.,两种主要的抗核点抗体,抗Sp100抗体抗早幼粒细胞性白血病(PML)抗体,抗核点抗体SP100,抗Sp100抗体是PBC特异性自身抗体, 其靶抗原Sp100为可溶性酸性磷酸化核蛋白. 大约20%-30%PBC患者血清中含有抗Sp100核蛋白该抗体在PBC中特异性约为97%, 其敏感性为30%,两种主要的抗核点抗体,约90%的PBC患者可同时检测到抗PML抗体和抗Sp100抗体, 两者具有相同的敏感性和特异性出现抗Sp100抗体和抗PML抗体的PBC患者病情进展快, 预后较差,抗核包膜自身抗体,对自身免疫性肝病的诊断具有重要临床价值的抗核包膜(被)蛋白抗体主要有: 抗gp210抗体、抗P62抗体、抗核板素抗体、抗核板素联合多肽抗体和抗核板素B受体。,GP210,特异性高达99%, 敏感性可达10%-41%抗gp210抗体可与AMA同时出现, 其存在于20%-47% AMA阴性的PBC患者中.对于临床、生化和组织学表现疑诊PBC而AMA阴性的患者, 或AMA阳性而临床症状不典型、存在重叠综合征(如与干燥综合征重叠)的患者,抗gp210抗体检测有重要价值抗gp210自身抗体出现在有明显的胆汁淤积和严重的肝功能损害患者中, 提示其疾病的预后不良,B超,早期可以无任何变化沿肝内胆管走行可见回声增强呈”干树枝”改变胆管闭塞其他肝病表现,PBC诊断,ALP GGT 胆红素， 胆固醇 B超检查 胆管扩张 胆管无异常 进一步胆道系统检查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活检 ERCP PBC AMA阴性PBC （ 肝活检）,Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013,PBC小结,诊断要点中老年女性临床表现：乏力，搔痒，黄疸生化检查：ALP，GGT升高明显， 免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗体：AMA和(或)M2阳性，GP210,SP100阳性B超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄治疗熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植,原发性硬化性胆管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),男性胆汁淤积表现自身抗体：抗中性粒细胞抗体（ANC）B超：肝内外胆管狭窄，闭塞ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失。,PSC病因,肝移植后常常再发儿童PSC与免疫缺陷有关,如低丙种球蛋白血症AIDS，CMV， 隐孢子虫属,PSC病理,早期：胆管炎症，增殖后期：胆管梗阻，闭塞，胆汁淤积肝硬化,ERCP,PSC临床表现,黄疸ALP，GGT升高自身抗体阳性：ANCA（6090）60伴有溃疡性结肠炎,PSC小结,诊断要点男性进行性加重的胆汁淤积自身抗体：ANCAERCP显示肝内外胆管闭塞病理表现为汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变,61,自身免疫性胆管炎Autoimmune Cholangitits (AIC),兼有PBC和AIH表现AMA阴性，但ANA高滴度IgM增高不明显生化改变和病理与PBC相似大量浆细胞浸润无玫瑰样肝细胞及多核细胞浸润,自身抗体比较,重叠综合症Overlap Syndromes,对于同时具有PBC（ALP升高2倍以上，AMA阳性，肝脏有胆管损害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM阳性，肝脏中度以上碎屑样坏死）主要特点各2个以上者，应诊断为PBC和AIH重叠综合征。AIH和PBC：10% 20% AIH和PSC： 2% 8%,自身免疫性肝炎和其它肝病的关系,Autoimmunehepatitis,Autoimmunecholangitis,Chronic Hepatitis,PBC,PSC,Cryptogenic hepatitis,28%,13%,10%,11%,1020%,65,治 疗,66,AIH治疗,抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗肝移植,67,免疫抑制治疗药物选择,68,糖皮质激素治疗的适应症,69,儿童治疗药物和用法,70,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量（6周） 血清胆红素及球蛋白正常， 停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或2倍以内 定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现，肝脏生化检查及 强的松60mg/d或 组织学恶化 强的松30mg/d，硫唑嘌呤150mg/d 肝脏酶学检查增加67 疗程至少一个月 出现黄疸，腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量,71,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策 部分应答 部分临床和生化检查 改善 减量至维持量以防止病情恶化 肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议 3年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化 药物毒性 全身骨质疏松，肥胖 根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症，不稳定糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗 情绪不稳定，不稳定高血压,72,强的松治疗建议,40mg/日, 一周32mg/日, 二周20mg/日, 二周16mg/日, 二周12mg/日, 二周8mg/日, 二周 4mg 维持二年后减量至停药,73,其他治疗方法,原位肝移植: 终未期肝硬化患者，晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后长期存活达90以上。强的松不能耐受者：可选择免疫抑制剂-cyclophosphamide, cyclosporin A, tacrolimus (他克莫司)等布地奈德（budesonide）联合硫唑嘌呤：已完成II期临床研究，疗效较强的松好，维持剂量低，副作用更小（Dig Dis. 2011;29(4):411-5. Epub 2011 Aug 30.）。 新的免疫抑制剂如Mycotenolate Mofetie与Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。此外尚有应用免疫调节剂如IL-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗T细胞增殖）亦在初步研制阶段。,74,PBC的治疗,对症治疗保肝治疗抗纤维化治疗并发症治疗,75,PBC的治疗,对症治疗搔痒的治疗消胆胺(cholestyramine): 4g开始（最大24g/天）利福平: 150mg, Bid (10mg/kg/day)苯巴比妥钠：60mg, Qn阿片受体拮抗剂: 纳络酮(naloxone)血浆置换保肝治疗甘草甜素制剂抗自由基治疗,76,PBC的治疗,抗纤维化治疗维生素C维生素E丹参制剂其他有关药物并发症治疗门脉高压骨质疏松：维生素D(1000IU/d)和钙剂 (1.5g/d)激素替代疗法（HRT）脂溶性维生素补充,77,PBC的治疗,熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）免疫抑制剂糖皮质激素硫唑嘌呤(azathioprine)环磷酰胺(cyclosporine)氨甲蝶呤(methotrexate)肝移植,78,熊去氧胆酸（UDCA）,UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1。UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等化学合成制剂和生物提取制剂,79,熊去氧胆酸（UDCA）作用机理,减轻内源性胆盐毒性稳定肝细胞膜降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏利胆作用抑制肠道吸收毒性内源性胆盐抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性保护线粒体，抗细胞凋亡减轻线粒体膜通透性改变阻止Bax移位,80,熊去氧胆酸（UDCA）作用机理,免疫调节作用影响肝脏HLA表达抑制B细胞，降低免疫球蛋白抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN产生影响细胞内信号传导UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁