肿瘤治疗相关呕吐进展

肿瘤治疗相关呕吐防治,沈吉云,肿瘤治疗相关性呕吐,定义: 伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐CINV 化疗相关性恶心呕吐Chemotherapy induced nausea and vomitingRINV 放疗相关性恶心呕吐Radiation-Induced Nausea and VomitingPONV 术后恶心呕吐（ postoperative nausea and Vomiting阿片类药物所致恶心呕吐,提 要,一、化疗所致恶心呕吐二、放疗所致恶心呕吐三、肿瘤切除手术所致恶心和呕吐四、阿片类药物所致恶心呕吐五、不良反应和并发症的处理六、 临床常用止吐药物,关键词,风险评估预防为主联合用药全程管理,一、化疗所致恶心呕吐,CINV对患者的影响,轻微 ：不适感、对治疗恐惧感严重 ：代谢紊乱、营养失调、体重下降 胃肠道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎治疗依从性降低治疗贻误中止抗肿瘤治疗,情感,体力,社会,Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death,Visual analog scale,20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由,CINV的主要病理生理,苯海拉明异丙嗪,皮质类固醇苯二氮卓类？,甲氧氯普胺氯丙嗪,维生素B6,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,CINV=化疗所致恶心和呕吐.1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. Illustration by Kirk Moldoff.,2 条关键途径， 2 种关键神经递质,止吐药的分类,Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.,大脑皮质层大麻苯二氮类药物,化学感受区吩噻嗪类丁酰苯类胃复安 5-HT3受体拮抗剂,呕吐中枢抗组胺类抗胆碱类,内脏传入系统胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV的类型,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,抗肿瘤药物的催吐性分级,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),临床试验中报告的恶心和呕吐的定义,IV=静脉内; TPN=全肠外营养.1. NCI 不良事件通用术语标准 v3.0； 2006. /forms/CTCAEv3.pdf.,CINV的影响因素,药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者晕动病病史、低酒精摄入量既往化疗恶心呕吐控制不良者胃肠道手术治疗者电解质紊乱焦虑,化疗所致恶心呕吐的治疗原则, 预防为主 治疗前给予预防性止吐治疗。 接受高度、中度催吐风险药物进行化疗的恶心呕吐反应至少持续3天和2天。 止吐药的选择：基于催吐风险、既往使用止吐药经历及个体因素。 多药联合：基于催吐风险最高的药物，联合应用 若干种止吐药效果更好。 注意避免止吐药物副作用 良好的生活方式 注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其它因素,部分或完全性肠梗阻脑转移电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症尿毒症伴随治疗用药，如阿片类药化疗等引起的胃肠麻痹，如长春新碱前庭功能障碍，精神心理因素，如焦虑,考虑非化疗催吐性因素,抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,高致吐化疗预防呕吐化疗开始前Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3DXM 12mg d1 8mg d2-45-HT3受体拮抗剂 Granisetron Ondansetron Dolasetron PalonosetronLorazepam(氯羟安定）0.5-2mg q6h d1-4,连续多天化疗的管理原则,连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。,d1化疗前DXM 12mg5-HT3受体拮抗剂氯羟安定部分Aprepitant,d2-4DXM 8mg or5-HT3受体拮抗剂 or胃复安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 25-50mg q4-6h orAprepitant 80mg d2-3 氯羟安定,中度致吐化疗预防呕吐,低度致吐化疗预防呕吐化疗前DXM 12mg or丙氯拉嗪 10mg q4-6h or胃复安 2040mg q4-6h 1-2mg/m2 q3-4h 苯海拉敏氯羟安定,轻微致吐化疗 不进行预防呕吐治疗 24小时内恶心呕吐，2级药物,任何恶心呕吐 增加不同类型药物丙氯拉嗪 25mg q12h 15mg q8-12h 10mg q4-6h胃复安苯海拉敏氯羟安定5HT3受体拮抗剂氟哌啶醇 12mg q4-6h大麻酚DXM奥氮平 2.5-5mg bid,无N/V治疗方案不变N or V 本方案治疗N/V 未控制5级治疗,突发性呕吐治疗,突破性恶心/呕吐的管理原则,预防比治疗更重要。总的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。多种止吐药同时应用时，可能需要更换方案或给药途径。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。下一周期化疗前应进行再评估，注意可能引起呕吐的非化疗因素：脑转移电解质失衡肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常其他并发症下一周期化疗前，应重新调整止吐方案。出现消化不良症状，考虑抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）,先期性呕吐预防和治疗预防：每周期化疗前用最佳止吐治疗行为治疗：放松/全身脱敏催眠/诱导联想音乐疗法阿普唑仑 0.5-2mg 治疗前夜氯羟安定 0.5-2mg 治疗前夜或晨,解救性治疗的管理原则,总原则是必要时增加不同类型的止吐药丙氯拉嗪 25 mg 纳肛 每12 h or 10 mg PO or IV 每4或6h 或 胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h 或劳拉西泮0.5-2 mg PO 每4或6h 或昂丹司琼 16 mg PO or 8 mg IV daily 或格拉司琼 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (最大 1 mg) IV or 透皮剂含34.3 mg格拉司琼 或多拉司琼 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV 或氟哌啶醇 1-2 mg PO 每4-6 h prn 或屈大麻酚 5-10 mg PO 每3或 6 h 或大麻隆 1-2 mg PO bid 或地塞米松 12 mg PO or IV daily 或奥氮平 2.5-5 mg PO bid (2B推荐) 或异丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 每4 h,有恶心呕吐,治疗效果,后续周期,恶心呕吐已控,恶心和/或呕吐未控,有计划地继续按原方案进行解救性治疗，而不是必要时给药,升高止吐治疗的级别,二、放疗所致恶心呕吐, 迄今尚不明确，多因素共同作用的结果。 胃肠道内（尤其是小肠），对于放疗特别敏感。在放疗照射野之内，可以直接刺激上消化道传入神经纤维。 延髓最后区也可能涉及放疗相关的恶心呕吐。 放射诱导的组织崩解产物也可能刺激。,RINV的机制,照射部位上腹部盆腔其它部位,照射区面积大小,多区照射多区单区,发生率,90%的全身放疗患者会出现呕吐,RINV的风险,分割剂量越高总剂量越高自身因素,催吐风险以及预防与治疗,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,三、肿瘤切除手术所致恶心和呕吐,具备上述任一种情况者即为低危患者，具备 种情况为中危患者， 种或以上即为高危患者。,PONV的高危因素,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）, 应根据危险因素的多少酌情采用 种止吐 药物进行预防； 联合用药的防治作用均优于单一用药； 增加药物剂量或重复使用同作用机制的药物不能 显著提高效果； 预防用药应考虑药物起效和持续作用时间，一般 应于手术结束前给予静脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。,PONV的药物预防和治疗原则,PONV的药物推荐,肿瘤治疗相关呕吐防治指南（ 版）,术后恶心、呕吐管理指南 美国门诊麻醉学会,四、阿片类药物所致恶心呕吐, 呕吐中枢：接受来自阿片、大麻素、多巴胺、胆碱能及组胺等多种受体组成的化学感应带的刺激，可能是阿片类药物导致恶心呕吐的主要原因。肠道 受体以及阿片受体兴奋导致胃肠运动减少，并且使食道下端括约肌张力减低，是促发恶心、呕吐的机制。,阿片类药所致呕吐的机制,推荐以 受体拮抗剂、地塞米松或氟哌啶的一种或两种作为首选预防药（）。如果仍发生恶心呕吐，可叠加另一种药物（）。或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药，抗胆碱药（东莨菪碱），或阿瑞匹坦（）。,药物预防和治疗原则,五、不良反应和并发症的处理, 电解质紊乱：呕吐及禁食 便秘： 受体拮抗剂最常见。 腹胀： 头痛： 受体拮抗剂的常见。 锥体外系症状：见于甲氧氯普胺,六、 临床常用止吐药物,CINV防治药物的发展历史,5-HT3受体拮抗剂,经典结合位点,帕洛诺司琼特有新结合位点,28%,19%,5-HT3受体3D构型,帕洛诺司琼 3D构型,帕洛诺司琼特有新结合位点高亲和力和超长半衰期的基础,22%,诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用,常用5-HT3R拮抗剂的特点,阿瑞匹坦,最初作为抗抑郁药被开发 是此类药物的先驱者 具有高度选择性的NK1受体拮抗剂，能够与中枢神经系统NK1受体紧密结合长达数天时间, 作用机制,阿瑞匹坦是针对人类P物质/神经激肽-1 (NK1)受体的一种选择性、高亲和力拮抗剂 针对NK1 受体的选择性是其他受体选择性的3,000倍 对 5-羟色胺、 多巴胺和皮质类固醇受体亲和力低或无亲和力 可穿过血脑屏障 可结合脑内 NK1 受体,用法,口服制剂3天 (125-80-80 mg) 单日静脉输注剂型（ fosaprepitant 福沙匹坦）已经在一些国家，开始销售 II期随机试验证明不用5-HT3 RA或皮质类固醇不能达到最佳效果。 细胞色素P450 3A4的中度抑制剂(临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米松剂量减少1/2),受体占用率,125 mg,40 mg,375 mg,多项评估接受顺铂或AC方案化疗的患者应用阿瑞匹坦疗效的研究,421例 含顺铂70 mg/m2化疗方案对照组（格拉司琼+地塞米松）阿瑞匹坦组（对照组药物+阿瑞匹坦）,Support Care Cancer2014, 22(4): 979,进 展,复合制剂： 新型NK-1受体拮抗剂奈妥匹坦和长效5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼的固定剂量复合制剂。 主要用于HEC引起的恶心呕吐的治疗。 国外期临床试验显示其疗效与阿瑞匹坦联用5-HT3受体拮抗剂相当。 复合制剂含有2种药物，故可减少漏服，从而提高依从性。,抗精神病药物的止吐探索 期临床试验数据支持抗精神病药物奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松来预防HEC或MEC引起的急性CINV 也支持奥氮平作为HEC或MEC引起的延迟性CINV的预防性用药。 对于暴发性及难治性呕吐，奥氮平也有明显疗效。 目前缺乏有力的循证医学证据，临床实践中仅将奥氮平作为挽救药物而非替代NK-1受体拮抗剂的药物。,动态C