老性痴呆发病机理及药物治疗研究

老年性痴呆发病机理及药物治疗研究,Alois Alzheimer,1910, Emil Kraepelin 在精神病学教材第8版中将其学生的发现命名为 “Alzheimers disease(AD)”。,1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积。,老年痴呆症，又称阿尔茨海默病，是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。,一 概述,1. 1 老年痴呆症（AD）,(a),(b),(c),(d),(a)亨廷顿氏舞蹈病,(b)肌萎缩性脊髓侧索硬化症,(c)帕金森氏综合症,(d)老年痴呆症,四大常见的神经退行性疾病,威胁老年人生命四大杀手,心脏病,癌症,中风,老年痴呆症,中国各种痴呆类型的患病率,(Liu L, et al, Dementia Geriatr Cog Disorders 2003; 15: 226-230),截止到现在，医学、科学界仍然未能找出AD的确切病因和研究出有特效治疗或逆转疾病进展的药物和预防方法，因此它被列入了21世纪的疑难杂症。,患老年痴呆症的世界名人,英国前首相玛格丽特撒切尔 (Margaret Thatcher),1994, 11月5日前美国总统罗纳德里根 ( Ronald Reagan) 写信宣布: 他患了阿尔茨海默病,2009年诺贝尔物理学奖高锟,“我总以为母亲永远不会老去，她是铁打的、坚不可摧的。她的记忆力曾经如同高效数据库，能随口说出几年前的经济统计数据，不用查阅任何资料。实在难以想象曾经睿智能干的母亲已患上痴呆症。” 卡罗尔撒切尔,“里根为战胜老年痴呆症做出两项最大贡献，一是极大地提高了公众对这种病的认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾病。老年痴呆症过去是一种许多人羞于启齿的病症，里根的勇气鼓舞了成千上万的病患。” 美国老年痴呆症协会 资深副主席凯恩,1994年，世界阿尔茨海默病协会(ADI)宣布每年的9月21日是“世界阿尔茨海默病日”即“世界老年痴呆病日 ”。,2009年，全世界现有3500多万名痴呆症患者，全球用于痴呆症的经济花费估计为3150亿美元，给社会和家庭带来承重的压力和巨大的痛苦。随着老龄化社会的到来，AD已经关系到国家的发展和社会的进步，是威胁公共健康，制约经济和社会发展的重大战略问题之一。,1.2 阿尔茨海默病发病率,伴随着老龄化社会的到来，阿尔茨海默的发病率呈现逐年上升趋势美国Alzheimer病协会资料显示，AD己成为继心脏病、癌症和中风之后第四位死因,我国老年痴呆症患者数量已达600多万，并正以每20年翻一番的速度递增。 全球每7秒钟就有一个人被确诊为AD。 全世界65岁以上人口中有5000多万人患有不同种类的痴呆症。据预测，到2020年痴呆症病人的总数将翻番，2050年患AD病人过亿。 在美国，直接或间接用于护理阿尔茨海默氏病患者的费用已达到 1000 亿美元。根据阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个 AD 患者一生的开支约为 174,000 美元。,国际阿尔茨海默病协会公布2010年世界阿尔茨海默病报告指出： 2010年痴呆症相关费用总计6040美元，在全球范围的国内生产总值 (GDP) 中占1%左右。其中70%费用发生在西欧和北美。如果有关痴呆症的卫生保健是一个国家的话，则为世界第十八大经济大国。如果它是一个公司，则是世界上年收益最大的公司，超过沃尔玛（4140亿美元）。 全球阿尔茨海默病2011年报告显示，及早诊断对健康、经济和社会有益处。报告指出：为痴呆症相关长期护理费用日益上涨而担心的各政府须“用于当下，省在今后”。该报告根据经济分析评估预测，及早诊断可以为高收入国家每位患者节省净费用多达10,000美元。,1.3 AD的临床症状(ABC),1.4 痴呆的病程,1.6 世界和亚洲国家痴呆患病率,65岁以上人群,65岁以下人群,我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以上高达30%，与西方国家相同。,我国老年人口1亿，AD患者约为600-700万。到本世纪中叶，我国老年人口大约增加到4亿，AD患者大约会接近2000万。,我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。截止到2010年9月湖北省患AD疾病的人口已经达到30万 。,老年痴呆正逐渐年轻化， 提前十年！,用脑过度导致记忆认知障碍 压力太大 慢性病提前,早期阿尔茨海默氏病很难想起近期的事情和谈话很难记住月份或星期失去财务管理的能力置身于社交环境之外，或对之表示冷漠做饭和购物变得越来越困难判断力差难于作出明智的决定容易遗失物品视空间辨认障碍,中期阿尔茨海默氏病行为出现问题易怒、多疑、反应过度和偏执狂神志恍惚反复提问题或口中总是念念有词 进食困难夜猫子（即晚上不知疲倦、兴奋异常） 失禁惧怕洗澡 聚集收藏物品幻觉性行为异常暴力行为 从需要别人帮助选择衣服和提醒自己更换衣服，发展到需要有人帮助穿 衣服 从需要别人提醒照料自己，到需要有人帮助洗澡、服药、刷牙、上卫生 间等 语言表达和理解更加困难 空间方位感应问题（例如无法把桌子摆好） 丧失阅读、写作和计算能力 失去协调能力 需要每周七天，每天 24 小时的不间断监护 有时会无法辨认家人和朋友,晚期阿尔茨海默氏病不能沟通不能辨认人、地方和物体不能自己照料自己丧失行走的能力丧失微笑的能力肌肉可能萎缩吞咽可能困难可能发生痉挛体重下降大部分时间用于睡眠可能表现出需要吮吸物品失禁,1.4 AD的诊断 痴呆的诊断可以采取三个步骤: 确定痴呆诊断; 判断痴呆程度; 与非痴呆鉴别。 国际上通用的痴呆诊断标准是美国精神病学会修证的精神病的诊断和统计手册第四版(DSM-,1994)和世界卫生组织颁布的国际疾病分类,ICD(世界卫生组织国际疾病分类)-10痴呆诊断标准A痴呆的证据及严重程度(1)学习新东西发生障碍，严重者对以往的事情回忆有障碍，损害的内容可以是词语或非词语部分。不仅是根据患者的主诉，而且通过客观检查作出上述障碍评价。并根据下列标准分为轻、中和重度损害 轻度:记忆涉及日常生活，但仍能独立生活，主要影响近期记忆，远期记忆可以受或不受影响 中度:较严重的记忆障碍，已影响到患者的独立生活，可伴有括约肌功能障碍 重度:严重的记忆障碍，完全需他人照顾，有明显的括约肌功能障碍,ICD(世界卫生组织国际疾病分类)-10痴呆诊断标准A痴呆的证据及严重程度(2)通过病史及神经心理检查证实智能衰退，思维和判断受影响 轻度:其智能障碍影响到患者的日常生活，但患者仍能独立生活，完成复杂任务有明显障碍 中度:智能障碍影响到患者的独立生活能力，需他人照顾，对任何事物完全缺乏兴趣 重度:完全依赖他人照顾B出现上述功能障碍过程中，不伴意识障碍，且不发生于谵妄时C可伴有情感、社会行为和主动性障碍D临床诊断出现记忆和(或)智能障碍至少持续6个月以上。出现下列皮质损害的体征时更支持诊断，如:失语、失认、失用。CT、MRI、SPECT和PET等影像学出现相应的改变,美国精神病学会第四版精神病的诊断和统计手册（DSM-R）中老年性痴呆诊断的标准A认知功能障碍表现在以下两个方面(1)记忆力障碍(包括短期和长期记忆力障碍)短期记忆障碍:表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少3位数字表现为辅 助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述3个词或3件物品名称长期记忆障碍:表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识(2)认知功能损害至少具备下列一项失语:除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言;类比性命名困难，表现在1分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于 10个，且常有重复失用:包括观念运动性失用失认:包括视觉和触觉失认抽象思维或判断力损害:包括计划、组织、程序及思维能力损害B上述两类认知功能障碍明显干扰职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退C不只是发生于谵妄的病程之中D上述损害不能用其他精神及情感性疾病来解释,中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-3)阿尔茨海默病诊断标准(1)阿尔茨海默(Alzheimer)病(老年性痴呆)症状标准 符合器质性精神障碍的诊断标准 全面性智能损害 无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征 无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致 下列特征可支持诊断，但不是必备条件: a.高级皮层功能受损，可有失语、失认或失用; b.淡漠、缺乏主动性活动，或易激惹和社交行为失控; c.晚期重症病例可能出现帕金森症状和癫痫发作; d.躯体、神经系统，或实验室检查证明有脑萎缩 尸解或神经病理学检查有助于确诊 严重标准:日常生活和社会功能明显受损 病程标准:起病缓慢，病情发展虽可暂停，但难以逆转 排除标准:排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆、精神发育迟滞，或老年人良性健忘症,(2)阿尔茨海默病，老年前期型(阿尔茨海默病痴呆，老年前期型) 诊断标准 符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病年龄小于65岁 有颞叶、顶叶，或额叶受损的证据，除记忆损害外，可较早产生失语(遗忘性或感觉性)、失写、失读、失算，或失用等症状 发病较急，呈进行性发展(3)阿尔茨海拱病，老年型(阿尔茨海默病痴呆，老年型)诊断标准 符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病在65岁以后 以记忆损害为主的全面智能损害 潜隐起病，呈非常缓慢的进行性发展,(4)阿尔茨海默病，非典型或混合型(阿尔茨海默病痴呆，非典型或混合型) 符合阿尔茨海默病的诊断标准 临床表现不典型，如65岁以后起病却具有老年前期型临床特征或同时符合脑血管病所致痴呆的诊断标准，但又难以作出并列诊断者，可使用本编码(5)其他或待分类的阿尔茨海默病(待分类阿尔茨海默病痴呆)阿尔茨海默病无法确定为哪一型时用本编码,中文版简易智能状态检查（MMSE）姓名 性别 年龄 文化程度 编号 序列号 得分总分 痴呆：无，有（轻、中、重）MCI：无，有 正确 1 错误 0指导语 现在问你几个问题，大多数问题很容易回答。看看你的注意力、 记忆力和计算力如何，年龄大了，记忆力和注意力差一些，我尽 量讲慢一点，请你努力正确回答。定向 现在问你几个问题 （1）今年的年份？ （2）现在是什么季节？ （3）今天是几号？ （4）今天是星期几？ （5）现在是几月份？ （6）你能告诉我现在我们在哪里？例如，现在我们在哪个省，市？ （7）你住在什么区（县）？ （8）你住在什么街道（胡同名或乡镇名）？ （9）我们现在是第几楼？ （0）这儿是什么地方（地址、门牌号）？,识记现在我说三件东西的名称，在我讲完之后，请你重复说一 遍，请您好好记住这三件东西，因为等一下要再问您（请 仔细说清楚，每样东西一秒钟）三种东西是：皮球、国旗、树木，请您把这三样东西说一 遍（以第一次答案记分） （1）皮球 （2）国旗 （3）树木 现在请您从减去，然后从所得的数再减去，如此 一直计算下去，把每一个答案告诉我，直到我说“停”为止 （若错了，但下一次答案都是对的，那么只记一次错误） （4）1007（93） （5）937（86） （6）867（79） （7）797（=72） （18）72-7（=65） 停止！或不能计算者测倒背数：52437,回忆 现在请您告诉我，刚才让您记住的三件东西的三样东西是什么？ （19）皮球 (20) 国旗 （21）树木语言 （22）（访问员：拿出你的手表） 请问这是什么？ (23)(拿出你的铅笔) 请问这是什么？ （24）现在我要说一句话，请清楚地重复一遍，这句话是“四十四 只石狮子”（只许说一遍，只要正确，咬字清楚的才记1分） （25）（访问员：把写有“闭上您的眼睛”大字的卡片交给受访者）请照着 这卡片所写的去做（如果他闭上眼睛记1分） （访问员：说下面一段话，并给他一张空白纸，不要重复说明，也不要示范） 请用右手拿纸，再用双手把纸对折，然后将纸放在你的大腿上。 （26）用右手拿纸 （27）把纸对折 （28）放在您的大腿上 （29）请您说一句完整的意义的句子（句子必须有主语，动词） (30)(访问员：把卡片交给受访者)这是一张图，请你在同一张纸上照样把它画出来，（对：两个五边形的图案，交叉形成个小四边形）。,总分范围为0-30分。分界值以下为有认知功能缺陷或符合痴呆诊断，分界值以上为正常。近年及过去多数文献报道，将异常标准定为24分。MMSE 18-23分为轻度痴呆 16-17分为中度痴呆 15分为重度痴呆。 MMSE是最具影响认知障碍筛选及确诊工具之一。用时短（1次检查5-10min）方法简便，易于推广。已被广泛用于认知功能研究综合检查用具的组成部分。,与非痴呆鉴别 在痴呆的鉴别诊断中，首先要做的很关键的一步是把痴呆与其他认知疾病区分开。其中，痴呆早期与正常老年人认知改变(良性衰老性健忘)、抑郁或谵妄的鉴别是老年病科常见的棘手的诊断问题，很容易把它们错误地诊断为痴呆。智能与智力 智能或智力行为是“指一个人进行一种有目的动作、合理的思维、有效的应付环境的综合精神能力” 认知功能包括感知觉、记忆、注意、语言、思维、意识、结构运用以及高级执行功能(如计划、组织及程序)、定向力和自知力等。,老年认知功能障碍 老年认知功能障碍(CognitiveImpairment)，一般分为三种： 第一种即增龄相关记忆障碍(AAMI)，亦随年龄增长出现的记忆减退，一般属良性，界定标准为记忆商MQl00分，简易智力状态检查量表MMSE结果正常(2830分)。第二种即轻度认知障碍(MCI)，其界定标准是MMSE2427分，记忆商MQl00分，每年约5%10%可转化为AD，因而可视之为痴呆前期状态。第三种即老年期及老年前期严重的认知障碍，亦即老年期痴呆。老年期痴呆主要为老年性痴呆(又称阿尔茨海默病，AlzheimersDisease,AD)与血管性痴呆(VascularDementia,VD), 与年龄相关记忆损害的鉴别 良性记忆障碍见于正常老年人的记忆减退，是一种常见现象，又称老年良性记忆障碍或老年生理性记忆减退。记忆减退是老年人的正常衰老性认知改变，也是痴呆的首发症状和核心症状，在老年人群中的发生率很高。,良性老年性遗忘与老年痴呆的鉴别 良性老年性遗忘 老年性痴呆发病机理 是生理性增龄过程 是脑部病理性过程 病程 非进行性病程 进行性病程主要症状 记忆力减退(主观) 还有智力障碍定向力障碍 无 有社会活动障碍 无 有人格改变 无 有幻觉和妄想 无 有自知力 良好 有障碍,年龄相关记忆损害(AAMl)标准(1)年龄在50岁以上。(2)主诉(下列的日常生活多因记忆下降而出现障碍): 不能想起人名或放物品的地方; 不能想起学到的语言和工作; 不能想起电话号码或邮编; 说过的话不能立即重复;记忆损害的进展缓慢。 (3)关于最近的记忆损害标准:记忆测验的成绩在年轻成人所得平均值的一个标准差(SD)以下。(4)有关智力的标准:WAIS的词汇分测验9分。(5)非痴呆:MMSE24分。按其定义，可认为它是生理性衰老所伴随的记忆力下降，但从标准内容来看，也可认为它包括了痴呆早期的状态。,与轻度认知损害的鉴别 轻度神经认知损害(Mild Cognitive Impairment, MCI)诊断标准，它主要包括: 记忆缺陷主诉，最好由他人证实; 日常生活活动正常; 一般认知功能正常; 与年龄不符的记忆功能异常; 无痴呆。 根据MCI的概念和诊断标准，诊断MCI时，首要的任务就是要与痴呆鉴别。,老年人的记忆或认知改变可以分为三种情况: 1.老年人的稳定的记忆减退，即良性衰老性健忘，属于正常衰老的范畴; 2.进展性的轻度认知损害，具有发展成痴呆的高危险性，但尚不符合痴呆的诊断标准，理论上它属于病理状态，可以认为是痴呆的前期或极早期; 3.痴呆综合征，属疾病概念，但痴呆与进展性的轻度认知损害在病理上可能是一个连续的过程。,傅仁杰教授等提出的老年痴呆的诊断标准 （1）记忆能力减退，表现在对近事记忆能力和远事记忆能力的减退，尤其是近事记忆能力减退。（2）判定能力减退，即判定人物、物品、时间、地点等能力减退。（3）计算能力减退，计算数字和倒述数字能力均减退。（4）识别能力减退：识别空间位置和结构能力减退。（5）语言能力减退：包括理解别人语言和回答能力减退。有文化者， 阅读、书写能力减退。（6）思维能力减退：抽象思维能力下降，如不能解释谚语，不能区别词语的相同点和不同点，不能给事物下定义等。（7）个性改变：性情孤辟，表情淡漠，语言啰嗦重复，狭隘自私，固执偏激，或无理由欣快，易于激动或暴怒，失常哭笑，或拾破烂当珍宝收藏。（8）人格改变：性格特征改变，道德伦理缺乏，不知羞耻，当众大小便，或性行为异常，当众手淫。,阿尔茨海默氏症的及早诊断：1.大脑扫描技术检测活体大脑中淀粉质斑块 2.认知测试： 一分钟能记多少单词 背诵自己知道的动物名称 常识性测试,CT、MRI检查 MRI检查显示皮质性脑萎缩和脑室扩大，伴脑沟裂增宽。,阿尔茨海默病病理特征,AD的主要病理特征及发病机制中的淀粉样蛋白学说,神经细胞内神经原纤维缠结(NT)细胞外老年斑形成(SP)神经元大量死亡与丢失,1.2 老年痴呆症(AD)的病理特征,大量老年斑的沉积,神经纤维纠缠,神经元的变性丢失,阿尔采默病概述,记忆和其他认知功能的障碍 以语言和视觉空间的改变为典型获得性的，丧失能力的缓慢进展无局灶性体征、早期步态改变或惊厥无其他潜在原因,(McKhann G, et al, Neurology 1984; 34: 939-974),阿尔采默病的病理改变特点,脑 萎 缩,AD病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。这主要是额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。,正常大脑 AD病人的大脑,正常 阿尔茨海默病,脑 萎 缩,脑 萎 缩,阿尔采默病的病理改变特点,神经细胞间的神经炎性斑块 (neuritic plaques, NP)神经细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)神经元丧失与突触改变,AD特征性病理学改变,神经炎性斑块,神经原纤维缠结,胶质细胞激活 炎症反应,胆碱能神经元丢失,AD特征性病理学改变,神经炎性斑块与神经原纤维缠结,（Silver impregnation）,SP,SP,NFT,NFT,NFT,NFT,神经炎性斑块（NP）,这种斑块是细胞外的结构，在AD病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中在AD的神经炎性斑块是一种致密的、不溶性的结构斑块由中心的-淀粉蛋白和周围异常的轴突和树突组成,神经炎性斑块的形成,神经炎性斑块,主要是由淀粉样蛋白(-amyloid ，A)沉积所致A来自淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein，APP)经、-分泌酶水解而来 、-分泌酶使APP水解成sAPP ，具有神经保护作用，阻止A的形成、-分泌酶则使APP水解成A-或A-,APP分子结构模式图,APP分子的剪切,神经炎性斑块的形成过程,APP 的代谢过程示意图,神经炎性斑块,神经炎性斑块,AD:神经炎性斑块的分布区域,神经原纤维缠结,神经元,成对螺旋纤维,神经纤维缠结,神经原纤维缠结,细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成被损伤的神经微管的残余,神经原纤维缠结,神经原纤维缠结,AD:神经原纤维缠结的分布区域,阿尔采默病的发病机制,淀粉样蛋白学说tau蛋白学说阿尔采默病的分子遗传学,Amyloid Cascade Hypothesis,Y. M. MIAN，2004,Tau蛋白,属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分布于神经元轴突内。主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。,AD： tau蛋白的异常改变,AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化；异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏；而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。,tau蛋白的基因和异构体,tau蛋白的分子结构,tau蛋白与PHF,tau蛋白磷酸化的调节,蛋白磷酸酯酶：使 tau 蛋白去磷酸化，如-、-、-B蛋白激酶：使 tau 蛋白磷酸化，包括脯氨酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK）PDPK： GSK-3、 CDK 2/5、 MAPKnon-PDPK：PKA、PKC、CaM K,tau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶,蛋白激酶 GSK-3,GSK-3和GSK-3GSK-3（tau protein kinase I，TPKI）能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、c-myb等等tau蛋白也是GSK-3的底物，GSK-3能使tau蛋白Thr-231、 Ser-199、Ser-396、Ser-413等位点发生磷酸化,蛋白激酶 GSK-3,受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节酪氨酸磷酸化可使GSK-3的活性增加Ser9磷酸化则下调GSK-3的活性磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)MAPK 、Akt、p70S6p90rskp-Ser9GSK-3,蛋白激酶 CDK,CDK5系统包括： 催化亚基CDK5 调节亚基p35、p25、p39CDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化,蛋白激酶 MAPK,主要有3种亚型：细胞外信号相关蛋白激酶（ERK）C-Jun氨基末端激酶（JNK）P38,AD的分子遗传学,AD的分子遗传学, 早发家族性 1q31-32, PS2基因，12个外显子，448个氨基酸 14q24.2-24.3, PS1基因 10个外显子 4467个氨基酸 与APP加工转运有关21q21.1-21.3, APP基因 19个外显子 晚发家族性、散发性19q13.2, ApoE基因（有2、3、4三个等位基因）,APP 的代谢过程示意图,早老素蛋白-1和-2 剪切位点和磷酸化修饰的位点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节,早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着APP的代谢以及A的形成。,分泌酶成熟活化示意图,Alzheimers disease的相关病理过程其中包括tau蛋白病理和A毒性学说，在APP的剪切中的PS-1和PS-2参与调节。,载脂蛋白E基因结构模式图,载脂蛋白E的分子结构模式图,载脂蛋白E 在AD 发病中起重要作用,阿尔采默病的病理生理机制,淀粉样蛋白斑块假说神经纤维缠结假说炎性机制自由基机制胆碱能机制,目前药物治疗的基础,胆碱能退化：目前的治疗重点,环境因素 遗传因素 老化/其他未知因素 原发致病过程神经炎斑 神经纤维缠结 突触丢失,神经递质减少治疗重点 胆碱能缺失 治疗重点 退化 阿尔茨海默病中的认知功能减退症状,AD治疗的胆碱能通路,突触间隙,包含乙酰胆碱的囊泡,突触前神经元,突触后神经元,阿尔茨海默病的发病机制,二 AD分子水平发病机制,A的生成和聚集是AD发病的关键。A由3942个氨基酸残基组成，分子量约为4.2kDa，其净电荷为-3，等电点为5.5。,图 2-1 基于核磁等实验结果推测出的存在于淀粉样纤维中的A40单体结构。,2.1 淀粉样蛋白（ A ）,2.2 A蛋白的产生和聚集,图 2-2 A蛋白的产生和聚集的示意图。,图2-3 A由单体形成成纤维的五个阶段及其产生的各个物种随能量的变化。左边的箭头表示各个阶段随时间的变化。(A) A单体的正常折叠构象(中间3个)与部分无序和去折叠的构象(左边和右边)；(B)在特定条件下，折叠的A单体组装形成多形态的晶核和部分聚集的状态(绿色，蓝色和黄色的盒子)，无序和去折叠的状态（红色）仍然占大多数；(C)关键的中间体的不同聚集状态(绿色，蓝色和黄色的盒子)和早期的小寡聚体(右二)；(D) 关键的中间体形成不同的淀粉样籽晶(左三)和可溶的寡聚体(橙球)；(E)形成各种不同稳定状态的A纤维：原丝片(蓝色)，原细纤维(绿色和黄色)，成熟纤维(左边)。,2.3 A蛋白的构象,2.4 AD的影像学表现,图2-4 正常人和AD病人大脑的影像对照。大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著，尤其海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄。,2.5 PET scan 扫描对照图,正子断层扫描（PET scan）显示正常人较 AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。,皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。,图2-5,2.6 A蛋白的毒性,寡聚体(毒性大),纤维(毒性小),图 2-6 A蛋白毒性产生的示意图。,2.7 -淀粉样蛋白级联假说,基于A的聚集行为、构象和毒性等实验事实，-淀粉样蛋白级联假说目前受到了很大的最受关注。从AD最早期的淀粉样蛋白聚集,神经原纤维缠结,直到神经细胞死亡的这个过程,叫做淀粉样蛋白级联反应。该假说认为A蓄积是AD的病因，A的聚集在AD发生、发展过程中起核心作用,它导致了神经细胞功能紊乱和死亡,最终引起痴呆。,图2-7 -淀粉样蛋白级联假说示意图。,2.8 金属离子与A蛋白,表2-1 AD病人和健康人脑中不同区域铜、锌和铁含量的比较。,*括号中的数字表示的是摩尔浓度，它是假定样品的密度为1 g cm3转换而来；p0.05(AD病人老年斑中金属离子含量与神经纤网比较的显著性差异)；p0.05(AD病人和正常人神经纤网中金属离子含量比较的显著性差异)。,研究发现AD病人脑中不同区域铜、锌和铁的含量发现，高浓度的Zn2+,Cu2+和Fe3+ 存在于AD脑的淀粉样斑中,大约是脑组织金属背景浓度的34倍。此外，还发现Zn2+在AD病人脑脊髓液的含量比正常人高，而Cu2+在AD病人血清中的含量比正常人高。 Al3+ 也与AD有关，但病理不明。,Zn2+是唯一能在生理条件下(pH 7.4) 沉淀A的金属离子, 而Cu2+仅能诱导有限的聚集, Fe3+诱导聚集的程度