修改杨钙抗药

钙通道阻滞药(Calcium channel blockers or calcium antagonists),中南大学药学院杨芝春,Neher,Sakmann,Hodgkin,Huxley,1963年诺贝尔奖，提出离子通道概念,1991年诺贝尔奖，提出膜片钳技术,膜片钳 (Patch-clamp)技术,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,Patch Clamp,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,钙通道的类型,受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)；电压依赖的钙通道(voltage dependent calcium channel，VDC)，根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L、T、N、P、Q、R等,各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较,钙拮抗药是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。,钙通道阻滞药(calcium channel blockers or calcium antagonists),钙通道阻滞药的作用机制,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Na+,Ca2+,K+,静息态,失活态,激活态,复活,钙通道阻滞药的作用机制,除极化,复极化,失活,频率（使用）依赖性,通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。,钙通道阻滞药的作用方式,钙通道阻滞药的作用方式,组织选择性,电压依赖性钙通道（L型及T型）主要存在于心肌和血管平滑肌；受体调控性钙通道主要存在于非血管平滑肌；钙通道阻滞药主要作用于电压依赖性的L型钙通道，故对心血管有一定的选择性。,钙通道阻滞药的作用方式,I类：选择性作用于L-型钙通道Ia类：二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine) Ib类：苯硫卓类（benzothiazepine, BTZs）：地尔硫卓(diltiazem)等 Ic类：苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil) 等。Id类：粉防己碱类II类：选择性作用于其它电压门控钙通道作用于T型钙通道：米拉贝尔、苯妥英、右美沙芬作用于N-型钙通道：芋螺毒素作用于P-型钙通道：某些蜘蛛毒素III类：非选择性钙通道调节物 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等,钙通道阻滞药分类（国际药理学联合会）,按作用特点分类,一、选择性作用于血管的钙拮抗药（二氢吡啶类钙拮抗药）：硝苯地平nifedipine; 氨氯地平amlodipine；尼莫地平nimodipine; 尼群地平nitredipine; 非洛地平felodipine; 伊拉地平isradipine; 尼卡地平nicadipine; 尼索地平nisoldipine。二、减慢心率的钙拮抗药：维拉帕米verapamil; 地尔硫卓diltiazem。三、其它钙拮抗药：,按药物发展过程及特点分类： 第一代:硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓 第二代:血管选择性:非洛地平,尼莫地平 第三代:血管选择性强,半衰期长，作用久 普拉地平,氨氯地平,硝苯地平（nifedipine 心痛定）,舒血管作用较强，抑制心脏作用较弱,主要治疗心绞痛和高血压，以及哮喘、雷诺病等。,作用：1、抑制心脏：负性肌力、负性传导、负性频率2、舒张血管3、抑制其他平滑肌的收缩用途： 阵发性室上性心动过速、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等代谢： 肝CYP3A4的强抑制剂，自身亦通过CYP3A4代谢，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。,维拉帕米（Verapamil）,负性肌力； 负性频率：较强 3. 扩张冠脉和侧枝循环、冠脉流量 4. 扩张外周血管；5. 改善心肌代谢，保护线粒体功能,地尔硫卓（Diltiazem）,维拉帕米与地尔硫卓,抑制心脏作用较强；增加冠脉血流；舒张血管等。,尼莫地平（nimodipine）,1.亲脂性大，扩脑血管作用强脑血流量、 改善脑循环、保护脑细胞,2.对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风可缓 解脑血管痉挛减少神经症状及病死率。,主要用于治疗脑血管疾病。,+轻度作用；+中度作用；+明显作用,钙拮抗剂对各类血管的选择性,氨氯地平,amlodipine第二代DHP类药物起效慢、减轻反射性心率加快；半衰期长；血药浓度峰谷波动小；,促进缓激肽中介的NO的产生；防止或逆转心肌肥厚。,氟桂嗪（flunarizine）,对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经细胞Ca2+ 的积储保护脑细胞,促进RBC的变形能力、改善微循环,用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆,不良反应少:偶见嗜睡、皮疹,药理作用-对心肌的作用,负性肌力,Ca2+内流“兴奋-收缩脱耦联” 心肌收缩力扩血管交感收缩力抵消（硝苯地平）维拉帕米（4） 地尔硫卓（2）硝苯地平（1）,负性频率和负性传导,药理作用-对心肌的作用,Ca2+内流4相自发除极速率窦房结自律 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（01）,负性肌力、频率：心肌耗02；血管扩张后负荷耗02。,2) 减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄钙超 负荷引起细胞坏死） 避免细胞坏死。,3) 抗氧化作用,保护缺血心肌，逆转心肌肥厚,药理作用-对心肌的作用,血管平滑肌 特点： 扩小外周阻力后负荷; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 硝苯地平（5） 维拉帕米（4）地尔硫卓（3） 舒张动脉-尤冠状动脉-治疗心绞痛 脑血管-增加血流量，尼莫地平 外周血管-治疗外周血管痉挛性疾病 肾血管-增加肾血流量，排钠利尿其它平滑肌 支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌,药理作用-对平滑肌的作用,抑制组胺的释放、LTD4的合成、减少支气管粘液的分泌,松弛平滑肌的机理：,Ca2+ channel open Ca2+i (Ca2+- CaM) calcium channel blockers * MLCK MLCK MLC MLC-PO4 actin contraction Myosin-ligh chain kinase（MLCK） （肌凝蛋白轻链激酶）,三种钙通道阻滞药心血管效应的比较,注：+ +为作用的强弱，-为无作用,由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显,减少钙内流，减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害；抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；硝苯地平使胞内cAMP溶酶体酶对胆固醇酯水解活性动脉壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇,药理作用-抗动脉粥样硬化,对红细胞 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤对血小板活化的抑制作用-地尔硫卓 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集,药理作用-改善组织血流作用,临床应用,一）心血管系统疾病,1. 心绞痛,3.心律失常,2.高血压,4.心肌梗塞,5.肥厚性心肌病,6.慢性心功能不全,三）其它:雷诺病等,二）脑血管疾病,钙阻滞药的临床应用比较表,+很常用；+常用；+可用，-不用,口服吸收快而完全（90），但有首过消除效应，生物利用度较低（60）。血浆蛋白结合率较高（80）；经肝脏氧化代谢，肾排泄，尿中原形药物很少（10），故肝功不全者应减少用量。本类药物半衰期差异较大。,体内过程,三种钙阻滞剂的药物代谢动力学参数,过度扩张血管： 颜面潮红，踝部水肿、头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 心脏抑制： 维拉帕米:房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力加重心衰,不良反应,【禁忌证】 维拉帕米及地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合征、 度房室传导阻滞、窦性心动过缓。 低血压者忌用硝苯地平。,短效制剂的心血管不良反应发生率明显高于长效制剂。,临床药物选择-高血压,严重高血压，或兼有冠心病-选硝苯地平兼有脑血管病-尼莫地平伴有快速型心律失常-维拉帕米,小结,变异型心绞痛-休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平首选；稳定型心绞痛-三种均可用； 劳累时发作，血液供不应求。维拉帕米, 地尔硫卓负性频率, 负性肌力心率,心收缩力心耗氧量,舒张血管冠脉流量与硝酸酯类合用，效佳；不稳定性心绞痛-较严重，昼夜发作，维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜于受体阻滞药合用,临床药物选择-心绞痛,维拉帕米: 阵发性室上性心动过速首选药物地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米；硝苯