抗高血压药

抗高血压药 Antihypertensive Drugs,第 八 章,概述：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压（90%95%）和继发性高血压。 原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现。 高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。,高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999）,类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度,1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤,2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤,（中度） 但功能尚可代偿,3 级高血压 180 110 损伤的器官功能,（重度） 已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）,（轻度）,高血压的危害：脑、心、肾并发症。 对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、 控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量。 药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意个体化治疗。 血压是指血管内的血液对血管壁的侧压，也就是血液作用于单位血管壁面积上的压力。,动脉压一般简称血压，它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 动脉血压过低（低血压）则不能维持血液有效循环，以供应各器官组织的需要，特别是位置比心脏高的头部器官，它们得不到足够血液供应就要影响其正常活动。 血压过高（高血压）则增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影响生命。 在心动周期中，心室收缩，动脉血压升高，最高值称为心缩压或收缩压；心室舒张，血压下降，最低值称为心舒压或舒张压。,直接影响血压形成的脏器和组织,小A（阻力血管）,小V（容量血管）,心脏,肾脏,影响外周阻力,心输出量,植物NSRAAS调节,神经调节：交感神经系统,体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统,第一节 抗高血压药物的分类,根椐化学药物作用部位和作用机制不同可分五类：（一）肾素血管紧张素系统抑制药： 1、血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利 2、血管紧张素受体拮抗剂：氯沙坦（二）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。（三）利尿药：氢氯噻嗪等。,（四）交感神经抑制药： 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。 2、神经节阻断药：美加明等。 3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶等。 4、肾上腺素受体阻断药：1-阻断药，哌唑嗪、乌拉地尔等；1受 体阻断药，拉贝洛尔；受体阻断药，普萘洛尔。,（五） 扩张血管药： 1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。 2.钾通道开放药：吡那地尔等。,第二节 常用抗高血压药,一. 血管紧张素转换酶抑制药及AT1阻断药,（一）血管紧张素转化酶抑制药 代表药：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心血管系统中是重要调节因素，亦参与了高血压的发病机制，现代分子生物学研究证明存在局部RAAS,存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。,水钠潴留,醛固酮分泌,BP,血管收缩,血管紧张素,血管紧张素,血管紧张素原,肾素,血管紧张素转化酶,无活性的降解产物,缓激肽,激肽原,血管舒张,BP,ACEI通过对RAAS中的血管紧张素转化酶抑制，减少的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。,ACEI降压机制,1.抑制血浆与组织ACE，减少Ang生成，舒张A/V，外周阻力；2.抑制缓激肽降解，促进NO和PGI2生成扩血管3.减弱Ang对交感神经末梢突触前膜AT受体作用，NA释放； 中枢RAS，中枢交感活性外周交感活性。4.血管组织Ang，防止血管增生、重建，改善顺应性5.肾脏组织Ang，其抗利尿作用及醛固酮分泌 水钠潴留。,临床应用及特点：,1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快，对心输出量无明显影响。 尤其是伴CHF、缺血性心脏病和糖尿病肾病的高血压；是临床抗高血压一线药。 2.能改善胰岛素抵抗，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。 4.增加肾血流量，保护肾脏。,不良反应发生率较低，主要有： 1.低血压: 见于开始剂量过大； 2.刺激性干咳: 常见于用药后1 周，与激肽在肺部积聚PGs有关。 3.急性肾功能衰竭：禁用于双侧肾血管狭窄患者 4.高血钾: 可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。 5.对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。 6.其他：有血管神经性水肿，因低血锌而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。,（二） 血管紧张素受体（AT1）阻断药,血管紧张素受体有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。 代表药有：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（Valsartan）等。,AT1阻断药的特点,1.选择性阻断AT1受体，作用强效，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑制血管收缩，降低外周阻力，使血压下降，并能逆转肥大的心肌细胞。 2.口服易吸收，其体内代谢产物维持时间长，治疗高血压50mg/日.本药不适用于左心室收缩功能不全及进行性肾损害的患者。 3.不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相似ACEI。,二、 钙通道阻滞药,治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯地平、氨氯地平等。,钙通道阻滞药的分类,根椐药物对钙通道的选择性分为二类：（一）选择性钙通道阻滞药1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯地平等。3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等（二）非选择性钙钙通道阻滞药4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪5. 普尼拉明类 普尼拉明等6. 其它类 哌克昔林等,1987年WHO分类,按药物发展过程及特点分类 第一代:维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 第二代:血管选择性:非洛地平,尼莫地平 第三代:血管选择性强,半衰期长，作用久: 普拉地平,氨氯地平,【药理作用与机制】(一) 对心脏的作用1.负性肌力作用：Ca2+内流“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力,血管扩张耗氧量。整体与离体区别？ 扩血管交感收缩力抵消（硝苯地平）维拉帕米（4） 地尔硫卓（2）硝苯地平（1）2.负性频率和负性传导作用： Ca2+内流4相自发除极速率窦房结自律 0相除极房室结传导速度心率维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（01）,3.保护缺血心肌 缺血-能量代谢障碍-心功能减退 泵受抑制、Ca2+ 被动转运加强，胞内Ca2+超负荷 减少胞内Ca2+，减少细胞凋亡及坏死，保护心肌4. 逆转心室重构,（二）对平滑肌的作用：1. 松弛血管平滑肌： 特点： 扩小外周阻力后负荷; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 硝苯地平（5） 维拉帕米（4）地尔硫卓（3） 2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。,三种钙通道阻滞药心血管效应比较表,效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 3,0-5 指作用强度由弱到强的程度,按任意键飞入横桥摆动动画,肌节缩短=肌细胞收缩,牵拉细肌丝朝肌节中央滑行,横桥摆动,横桥与结合位点结合，分解ATP释放能量,原肌球蛋白位移，暴露细肌丝上的结合位点,Ca2+与肌钙蛋白结合肌钙蛋白的构型,终池膜上的钙通道开放终池内的Ca2+进入肌浆,(三)抗动脉粥样硬化作用 钙超载所致动脉壁损伤； 平滑肌增殖和A基质蛋白合成，血管壁顺应性 脂质过氧化，保护内皮细胞； 硝苯地平使胞内cAMP溶酶体酶和胆固醇水解活性A壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇。,（四）改善组织血流的作用1.红细胞的变形能力，血液粘滞度2.抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程 血小板Ca2+内流血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜（五）对肾功能的影响排钠利尿,三、临床应用,1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。 变异型:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳 稳定型:劳累时发作，血液供不应求。地尔硫卓及维拉帕米 频率、肌力心率、收缩力耗氧量,舒张血管冠脉流量 不稳定型:较严重，昼夜发作， 地尔硫卓及v维拉帕米较好，硝苯地平（单用使心肌缺血）宜与受体阻断剂合用2.高血压 轻、中、重度及高血压危象。,.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。硝苯地平可致反射性心率，故不用。. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。,.难治性充血性心力衰竭6.肥厚性心肌病7.其他 外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。,【不良反应】 1.过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 2.心脏抑制： 维拉帕米: 房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力加重心衰【禁忌证】维拉帕米及地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合征、度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。,硝苯地平(Nifedipine)： 1、对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短，伴有心率增快。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药物（受体阻断药或利尿药）合用。 2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。,氨氯地平 Amlodipine,特点： 1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。 2. 选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响,适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。 3.常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。,三、利尿药 氢氯噻嗪 是作用温和的利尿药 特点： 1.临床抗高血压的一线药，单用作为治疗轻度高血压的首选药 与其他抗高血压药，如-受体阻断药、ACE抑 制药、钙拮抗药、血管扩张药联合应用治疗各 期高血压。,2. 口服吸收良好；3. 降压作用温和，持久，对立、卧位均有效4. 长期应用仍可致不良反应： 1）血浆肾素水平-血管紧张素， 醛固酮-水钠潴留-耐受性； 2）血K+、Na+、Mg2+ ； 3）高血糖，高血脂； 4）升高血尿酸。,降压机制： 用药初期机制：通过排Na+利尿，使细胞外液和血容量减少而降压； 长期用药机制： 排Na+使血管壁细胞内Na+ ， Na+Ca2+交换 ，使胞内Ca2+ ，血管平滑肌舒张而降压； 胞内Ca2+减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低； 可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。,（一）中枢性抗高血压药： 可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉。 1.药理作用及机制： 口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有镇静作用。,四. 交感神经抑制药, 降压机制：, 除激动中枢2受体外，还可激动延脑腹外侧吻部端的咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。 能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作用。 还能激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。,2.临床应用,治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者。,3.不良反应 可见口干、嗜睡。 水钠潴留：与利尿药合用可减轻。 长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定，在脑内转化为-甲基去甲肾上腺素后激动中枢突触后膜2受体而降压。对肾血管有明显的扩张作用，故不减少肾血流量，并有降低肾素活性的作用，更有利于其降压的作用。适用肾功能不良的高血压患者。,长期服用可乐定以后，中枢及外周突出前膜2受体的敏感性降低，负反馈机制减低,应逐渐减量停药，产生停药反应时可再用可乐定或酚妥拉明,莫索尼定 Moxonidine 第二代中枢降压药1.口服给药，作用维持时间长。与受体结合较牢，故时间长。2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的咪唑啉受体而发挥降压作用。 临床可用轻度、中度高血压治疗。3.不良反应常见于口干、嗜睡、头晕等。,（二） 神经节阻断药,选择性与神经节细胞N1胆碱受体结合，妨碍ACh与受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递。阻断交感神经节A、V舒张外周阻力BP阻断副交感神经节心率、视力模糊、口干、便秘、尿潴留等仅用于高血压危象、主A夹层动脉瘤、外科手术控制血压代表药：美加明（mecamylamine）樟磺咪芬（trimetaphan,米噻芬)、美卡拉明（mecamylamine)、潘必定(pempidine)、潘托安（pentolonium)等,（三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药 代表药：利血平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine. 利血平 ： 一种从植物萝芙木根中提出的生物碱，通过耗竭神经末梢的去甲肾上腺素而达到降压的效果。1949年利血平首次应用于高血压的治疗，是最早用于降血压的药物之一，而且一直到20世纪70年代初，利血平仍为主要的降血压药物。 1.作用温和、缓慢而持久，静脉注射作用强、快、短 ，因可引起抑郁症，单独应用较少，现以复方组药应用，如复方降压片。,2.降压机制是选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合。 抑制胺泵对NA的主动转运，递质再摄取减少而被MAO破坏灭活。 抑制囊泡对DA的摄取作用，NA合成缺乏原料，递质合成减少，神经末梢递质减少，BP下降。不良反应： 副交感神经功能相对亢进症状：交感神经功能降低引起，对伴有胃、十二指肠溃疡病患者禁用。 中枢症状：有精神抑郁症患者禁用。 心血管症状：心律失常、心绞痛、心动过缓。,（四）肾上腺素受体阻断药,1、-受体阻断药：哌唑嗪 prazosin 人工合成药。特点： 选择性阻断1受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快；不增加肾素活性、不减少肾血流量。 降压作用较强，快、维持时间可达10小时。主要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者。 首次用药时可出现首剂现象，表现体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或小剂量（0.5mg)可避免。,特拉唑嗪 Terazosin,能选择性阻断1受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患者。 乌拉地尔 Urapdidil 新型1阻断药 可选择性阻断中枢、血管上的1受体，降低中枢交感活性，外周阻力下降而降压。适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗。,-受体阻断药的特点,1.抗高血压机制： 心脏1受体阻断：心收缩性抑制并减慢心率，心排出量减少而降压。 阻断肾脏受体，抑制肾素分泌 ： 肾脏肾小球旁细胞的1受体阻断，肾素释放减少。吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性。 阻断外周交感神经末梢突触前膜的2受体：抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放，降低外周交感神经活性 中枢降压作用及其他作用 能增加前列环素的合成。,2.口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始。3.广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。 在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。,2、受体阻断药：,拉贝洛尔 Labetalol 通过对1和受体阻断而发挥作用，其中受体阻断作用较强。可减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。适用于各型高血压治疗，静脉注射可治疗高血压危象。,二、扩张血管药,共同特点：机制：直接作用于小A松弛血管外周阻力BP缺点： 激活交感心率、CO 心肌耗氧量诱发心绞痛 肾素活性血管紧张素、醛固酮水钠潴留、BP合用利尿药及受体阻断药纠正,肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降压药，作用快、较 强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。高剂量使用可引起全身性红斑性狼疮综合征。 硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制，避光使用。,（二）钾通道开放药,是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+通道的开放，K+外流增加