糖尿病和痴呆症

糖尿病和痴呆症艾隽 乌鲁木齐市友谊医院,概述,痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理,认知障碍,认知障碍的分类,感知觉障碍,思维障碍,注意障碍,记忆障碍,智能障碍,自知障碍,精神发育迟缓,痴呆,可逆性痴呆,不可逆性痴呆,阿尔茨海默病是最常见的不可逆性痴呆类型多发梗死性痴呆是第二常见的不可逆性痴呆类型,什么是痴呆症,定义超过60-70种疾病引起的症状是指人的智力功能逐渐下降，并严重到足以干扰人们正常的日常活动和社会关系的综合征,National Institute on Aging-1995 No. 95-3782.,痴呆症的临床表现,表现为如下功能的下降 记忆视觉空间关系日常表现行为语言与交流能力抽象思考学习及进行数学计算,痴呆症的分类,两种类型：可逆性痴呆不可逆性痴呆必须加强诊疗来排除可逆的痴呆类型,可逆性痴呆症的发病原因,导致可逆性痴呆的原因：D = 药物、神志不清E = 情绪(如抑郁)、内分泌失调M = 代谢紊乱E = 眼损伤、耳损伤N = 营养失调T = 头部肿瘤、中毒、头部创伤I = 传染性疾病A = 酒精，动脉硬化,不可逆性痴呆的发病原因,阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是最常见的不可逆性痴呆类型多发梗死性痴呆是第二常见的不可逆性痴呆类型脑细胞死亡较大的脑血管和动脉的堵塞突然发病与以往的中风和高血压有关可以通过诊断过程查出,阿尔茨海默病,根据估计 在美国4,000,000人患有阿尔茨海默病25-35% 的85岁以上老人患有一段时间的痴呆65岁以上患者人数所占比例是其它所有年龄区间患者人数总和的两倍照顾患阿尔茨海默氏病患者的费用每年高达 47,000美元 (NIH),阿尔茨海默病患病率的全球预测,Brookmeyer R, et al. Alzheimers and Dementia. 2007; 3: 186-191.,正常的大脑与阿尔茨海默病患者的大脑对比,阿尔茨海默病患者与正常的81岁女性中央沟的比较,From Whole Brain Atlas at /AANLIB/home.html,阿尔茨海默病带来的变化,血流量减少神经原纤维缠结 神经炎斑海马、大脑皮层、下丘脑和脑干的变性,影响认知功能的情况,认知功能降低与随老龄化发生的痴呆症：贡献因子,年龄性别遗传疾病状态药物治疗抑郁,社会经济环境社会参与度体力活动认知活动营养状况,假设代谢综合征是更好的痴呆症风险预测因子,增加的风险归因于多种损害大脑功能并增加痴呆症风险的合并症高皮质醇血症高血糖或明显的T2DM炎症反应高血压高脂血症,中年的向心性肥胖可独立于糖尿病和心血管合并症而增加痴呆症的风险在向心性肥胖最严重的患者，其痴呆症的风险可增加3倍,Whitmer RA, et al. Neurology. 2008;71:1057-1064.,影响认知功能的情况,用体质指数BMI进行的研究1BMI是一个较差的来研究代谢机制的指标向心性肥胖2内脏脂肪含量随年龄而增长由痴呆导致的体重减轻降低了BMI可作为疾病发生风险的预测指标的能力,1. Walton C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:170-175 2. Luchsinger JA, et al. J Nutr Health Aging. 2008;12:127-1313. Keller HH, stbye T. J Nutr Health Aging. 2005;9:316-320,生物标记物：肥胖和腹部脂肪,BMI作为痴呆症的一种预测指标,1. Whitmer RA, et al. BMJ. 2005;330:1360-1364. 2. Gustafson D, et al. Arch Intern Med. 2003;163:1524-1528.,Adapted from: Carlsson. J Alzheimers Dis. 2010;20:711-722.,2型糖尿病,高血糖,高胰岛素血症,伴发疾病高血压肥胖,血脂紊乱低 HDL-C高TG微小，致密的LDL微粒,淀粉样蛋白-b 代谢淀粉样蛋白-b 生成淀粉样蛋白-b 清除减少,脑血管功能失调内皮功能障碍平滑肌细胞增殖微梗死白质改变局部脑缺血,炎症,加速阿尔兹海默病的神经病变,糖尿病与阿尔兹海默病的病理学,阿尔茨海默病的发病风险与性别和代谢综合征的关系,Vanhanen M, et al. Neurology. 2006;67:843-847.,概述,痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险高胰岛素血症向心性肥胖炎症：c-反应蛋白 遗传易感性血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理,影像学检查：2型糖尿病对脑结构的影响：白质和海马萎缩,2型糖尿病和萎缩的海马和杏仁核,以四分位数表示的糖化血红蛋白 (HbA1c)和脑萎缩率之间的关联,箱式图显示：不同的糖化血红蛋白水平的脑萎缩率之间存在显著差异组间差异p = 0.0001,Enzinger, C. et al. Neurology. 2005;64:1704-1711,2型糖尿病患者认知功能障碍的潜在原因,Strachan MWJ. Diabetic Medicine. 2011; 28: 141-147,2型糖尿病影响痴呆症发病风险的方式,代谢：胰岛素、胰岛素抵抗营养：肥胖、高半胱氨酸、维生素B炎症：C-反应蛋白、IL6、 TNF- 脑血管：中风、血压、白质的变化，血流量基因：PPAR、钙激活中性蛋白酶,可能的糖尿病与痴呆症关系模型,Biessels GJ, et al. Biochem Soc Trans. 2005;33(Pt 5):1041-1044.,糖尿病增加了痴呆症的发病风险,Lu FP, et al. PLos One. 2009; 4: e4144,痴呆症的相对危险度,研究,非糖尿病,糖尿病,糖尿病增加了阿尔兹海默病的发病风险,研究,AD的相对危险度,非糖尿病,糖尿病,Lu FP, et al. PLos One. 2009; 4: e4144,糖尿病增加了血管性痴呆的发病风险,研究,血管性痴呆的相对危险度,非糖尿病,糖尿病,Lu FP, et al. PLos One. 2009; 4: e4144,多种可能增加痴呆症发病风险的机制高胰岛素血症,已有研究表明外周高胰岛素血症增加了痴呆症的发病风险胰岛素由胰岛素降解酶(IDE)降解IDE可降解 淀粉样蛋白 (A),Qiu WQ, et al. Neurobiol Aging. 2006;27:190-198,背景：胰岛素水平对记忆力和大脑其他功能有重要作用。胰岛素抵抗综合征（慢性外周胰岛素水平升高，胰岛素作用降低，大脑胰岛素水平降低）与年龄相关的记忆力减低和阿尔兹海默病的发病相关。设计：实验组通过对老年患者高胰岛素正葡萄糖钳夹造成高胰岛素血症；对照组输入生理盐水结果1：实验组的高胰岛素水平增加 A 42水平（与受试者年龄相关）结果2：胰岛素介导的A 42水平改变会影响受试者记忆力。随着A 42水平增加，记忆力下降。结果：高胰岛素血症可造成脑脊液中促炎因子水平的上升（IL-1 ,IL-6,TNF-）,从而促进中枢神经系统的炎症。,多种可能增加痴呆症发病风险的机制胰岛素水平,Craft S. Neurobiol Aging. 2005 Dec;26 Suppl 1:65-9;,与对照组相比，实验组脑脊液A增加，在年龄越大的人群增加越大,受试者年龄,胰岛素介导的A 42水平改变会影响受试者记忆力,体内脂肪与胰岛素的相互作用偏瘦的老年2型糖尿病患者胰岛素分泌受损，但胰岛素抵抗较低肥胖的老年2型糖尿病患者血浆胰岛素水平正常，胰岛素抵抗较高体内脂肪占总体重的比例随年龄而增加，并聚集于内脏胰岛素的作用或许会因老龄化过程身体成分的变化而改变,Scheen J. Diabetes Metab. 2005;31(Spec No 2):5S27-5S34,多种可能增加痴呆症发病风险的机制胰岛素、向心性肥胖,老龄化和胰岛素：一种并发症,炎症：c-反应蛋白 (CRP),大量观察性研究表明CRP与血管转归有关在代谢综合征和2型糖尿病患者，CRP有升高CRP 水平 3.0 mg/L 血管转归的危险性增加，与其他心血管危险因素如LDL-C、IL-6和同型半胱氨酸相比，相对危险性更大需要为CRP的监测提供临床指导很少有研究涉及痴呆症和CRP1 ：Rotterdam 研究发现HR 1.12 (0.99-1.25)ApoE4 等位基因和CRP之间的关系2与有载脂蛋白E4(-)等位基因相比，有载脂蛋白E4(+)等位基因的个体CRP水平较低,1. Van Dijk EJ, et al. Circulation. 2005;112:900-905; 2. Judson R, et al. Atherosclerosis. 2004;177:345-351,多种可能增加痴呆症发病风险的机制炎症反应,2型糖尿病和痴呆症的遗传学：由PPAR调节的炎症标志物,PPARC反应蛋白内皮素-1纤维蛋白原IL-6PPARC反应蛋白基质金属蛋白酶9纤溶酶原激活抑制物1TNF-,多种可能增加痴呆症发病风险的机制炎症反应和遗传学,结论1,2型糖尿病增加痴呆症和无痴呆型认知功能障碍的发病率(cognitive impairment no dementia ，CIND)多种可能增加痴呆症发病风险的机制高胰岛素血症向心性肥胖炎症：c-反应蛋白 遗传易感性,结论2,基于人口的研究发现了痴呆和T2DM的相关性以及他们的共同作用因子T2DM患者中发现海马萎缩可能的通路“IDE-A ”可被外周和CNS系统的胰岛素水平所影响C反应蛋白与E4+等位基因缺失导致的临床合并结局升高的风险相关胰岛素也许是T2DM和痴呆/CIND相互作用的通路MR 分析显示后海马组织的萎缩和增强的白质信号= 提示大脑的改变与T2DM和中风相关,概述,痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理,认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系认知功能影响心血管疾病和血糖控制,De Galan BE, et al. Diabetologia. 2009; 52: 2328-2336,目的：参与ADVANCE研究的11140名T2DM患者，检测是否认知水平会影响CVD及血糖控制 方法：使用简易精神状态调查问卷(Mini Mental State Examination，MMSE)检测受试者基线时、2年随访期、研究结束时的认知功能，并以得分分类：1. 得分为28-30 (正常, n = 8,689),2.得分为24-27 (轻度认知功能障碍, n = 2,231)3. 得分24 (严重认知功能障碍, n = 212).,认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果1,与正常认知功能相比，轻度和严重认知障碍可显著增加多元校正后的主要心血管事件的风险、心血管死亡风险及全因死亡风险,De Galan BE, et al. Diabetologia. 2009; 52: 2328-2336,认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果2,患者比例（%）,主要心血管事件,心血管死亡,全部死亡,任意低血糖事件,严重低血糖事件,正常认知功能,轻度认知功能障碍,严重认知功能障碍,*p for trend 7.5%,具有高CVD风险。在基线、20个月、40个月时使用DSST（ Digit Symbol Substitution Test 数字符号替换测试）调查患者的认识功能，并使用MRI测量患者脑容量。结果：两个治疗组的DSST得分无差异。但强化降糖组的脑容量大于标准治疗组。,*强化组减标准组得分的最小二乘均值（95%CI）,认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系血糖控制影响认知功能ACCORD-MIND研究,严重低血糖可增加痴呆症的发病风险,Whitmer RA, et al. JAMA. 2009; 301: 1565-1572,概述,痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理,阿尔茨海默病的预后,阿尔茨海默病的患者大脑功能有一个缓慢渐进的下降。药物可以延缓、但不会停止疾病的进展,终末期痴呆症,预后 6个月：需要完全依赖日常生活技能协助(穿衣，洗澡，大小便) 的严重痴呆症患者，无法行走，只能说几句话伴发疾病- 吸入性肺炎，泌尿道感染，褥疮，败血症。无法保持热量的摄入，在6个月内体重下降10以上(不经喂食管),非正式治疗痴呆症的概念模型,Langa KM, et al. J Gen Intern Med. 2001; 16: 770778.,痴呆症的并发症,高达50患者出现妄想，大多数伴有偏执高达25的患者出现幻觉也可能出现抑郁和社会隔离20至40的几率出现攻击行为(可能与上述问题有关)危险行为驾驶、火灾、迷路、不安全使用枪支、疏忽夜间谵妄夜间发作的混乱与情绪激动，烦躁不安,并发症的治疗,幻觉，妄想，情绪激动，情绪低落等可用抗精神病药物如氟哌啶醇，利培酮， 硫利达嗪等改善焦虑可用苯二氮卓类药物治疗行为矫正强化好的行为，不要对极端行为做回应使患者保持对其周围环境的熟悉（环境的变化会使患者情况恶化）安全感注意患者住处：上安全锁，关好炉灶、拿走其车钥匙/香烟，注意灯光和楼梯避免患者有受限制感：利用人际接触/音乐/宠物/其他分散患者注意的东西,痴呆症的人工营养,许多高质量的综述表明人工营养不能改善患者生活质量人工营养过程本身存在5%的合并症和死亡率存在感染的风险但这并未减少对人工营养的期望不使用人工营养，也可使患者感到舒适,痴呆症患者对另外的不便非常敏感,生病疼痛药物听