中国药科大学药理学大环内酯类

第7章 大环内酯类抗生素,具有14-16个碳骨架的大环内酯环及配糖体组成的抗生素第一代：红霉素 ( erythromycin ) 乙酰螺旋霉素 麦白霉素 麦迪霉素 交沙霉素,大环内酯类抗生素,第二代：克拉霉素 ( clarithromycin ) 阿奇霉素（ azithromycin ） 罗红霉素 罗他霉素第三代：泰利霉素 ( Telithromycin ) 噻霉素 ( Cethromycin ),大环内酯类的共同特点：,1. 抗菌谱 抑菌剂，高浓度杀菌，碱性环境中抗菌活性增强。 第一代：对大多数G菌（包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA)、部分G球菌、某些G杆菌（军团菌、胎儿弯曲菌、百日咳、流感、布氏）、某些螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、弓形体等有高效。,大环内酯类的共同特点：,1. 抗菌谱第二代：增强对G菌的作用。第三代：对大环内酯类敏感菌、耐药呼吸道病原体（肺炎链球菌、金葡菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体）作用强。,大环内酯类的共同特点：,2. 抗菌机制 与敏感菌核蛋白体的50S亚基23S rRNA结合，抑制肽酰基 tRNA由A位移向P位，阻碍肽链延长，抑制敏感菌蛋白质合成。,大环内酯类的共同特点：,3.耐药性各药间有不完全交叉耐药性。机制：(1) 靶位结构改变 细菌基因突变，使核蛋白体50S亚基23S rRNA上一个腺嘌呤残基甲基化，致药物失去靶位。,MLS耐药：大环内酯类、 林可霉素类、 链霉素抗菌作用部位相似，细菌核蛋白体50S亚基结合位点的改变，使细菌同时对大环内酯类、 林可霉素类、 链霉素（macrolides-lincomycins-streptogramins ）耐药。限制第二代大环内酯类临床应用的主要原因。,大环内酯类的共同特点：,耐药机制：(2) 产生灭活酶细菌产生由质粒介导的红霉素酯酶、大环内酯2-磷酸转移酶，水解内酯环使药物失活。 (3) 膜通透性降低或细菌主动将药物排出胞外。,大环内酯类的共同特点：,4. 药动学 组织中浓度相对较高，肝、肾、肺、脾、胆汁、皮下组织中药物浓度明显超过血药浓度，不易通过血脑屏障。,临床应用,1. 链球菌感染 治疗化脓性链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等引起的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。2. 军团菌病 治疗嗜肺军团菌、麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎。,临床应用,3. 衣原体、支原体感染 治疗沙眼衣原体所致的眼部感染；肺炎支原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性支气管炎；衣原体属和支原体属所致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎。4. 棒状杆菌属感染 如白喉、棒状杆菌败血症、红癣等。,临床应用,5. 用于对青霉素过敏的葡萄球菌、链球菌或肺炎球菌感染。6. 治疗隐孢子虫病、弓形体病。,大环内酯类的共同特点：,5. 毒性较低，严重不良反应少。（1）口服：胃肠道反应 静注：血栓性静脉炎（2）肝损害 转氨酶升高、黄疽和肝肿大，停药后可恢复。（3）二重感染 长期使用引起，特别是念珠菌感染。（4）过敏反应 皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、肠痉挛等。（5）耳毒性 听力下降,停药后可恢复。,红霉素（Erythromycin）,由链霉菌产生的14元环的大环内酯类。 曾广泛应用。近年，由于耐药性问题和胃肠道反应，已逐渐被第二代大环内酯类取代。,红霉素（Erythromycin）,口服易被胃酸破坏,制成肠溶片及酯化物 红霉素肠溶片 依托红霉素 ( 无味红霉素，红霉素丙酸酯十二烷酸盐)，无苦味，适于儿童。 琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）乳糖酸红霉素：静脉给药 肝代谢，可以活性形式经胆汁排泄，有肝肠循环。肝功能不良者注意。,临床应用, 首选用于军团菌病、百日咳、支原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎。（2）肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。（3）厌氧菌引起的口腔感染。,不良反应,口服有胃肠道反应。红霉素的酯化物易引起肝损害。,军团菌病,1976年首次在美国费城退伍军人军团会议上爆发流行。 军团菌主要寄生在中央空调的冷却塔和管道系统里，在淋浴喷头和加湿器中也能检出。 军团菌病以夏秋季多发，可致胸膜炎、肺炎、肾功能损害甚至肾功能衰竭、休克、死亡。,军团菌病,发达国家已将对军团菌的检测作为常规卫生检测项目，对中央空调的冷却塔和管道系统每年检测一次，如细菌超标，及时消毒清洗。,第二代大环内酯类:对胃酸稳定，口服吸收好血药浓度高，t1/2延长抗菌活性增强，对G菌的作用增强不良反应少,克拉霉素 ( Clarithromycin,甲红霉素),对胃酸稳定，口服吸收好。首过消除大，生物利用度为55。在多种组织的浓度超过血浓度。T12长 ( 6 h )。原药及代谢物经肾排泄。肾功能不良者注意。,克拉霉素 ( Clarithromycin,甲红霉素),抗菌活性为本类中最强者。 对金葡菌、化脓性链球菌的PAE比红霉素长3倍。其代谢产物14-羟克拉霉素也有抗菌活性。 不良反应发生率较红霉素低。,阿奇霉素 ( Azithromycin ),15元环大环内酯类口服吸收快，组织分布广细胞内浓度高 ( 血药浓度的10100倍 )T12长 ( 68 h )以原形经胆汁由肠道排泄，轻中度肝肾不良者可用。抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体的活性优于红霉素。,阿奇霉素 ( Azithromycin ),对G菌具有更高的抗菌活性。对肺炎支原体的作用为本类中最强者。胃肠道刺激较红霉素轻。,泰利霉素 ( Telithromycin ),是酮内酯类 ( ketolides ) 抗生素，为半合成的14元环大环内酯类。 口服吸收良好，组织和细胞穿透力强，主要在肝脏代谢，可经胆道和尿道排泄。 抗菌谱同红霉素，抗菌作用强于阿奇霉素。