抗结核新药研究进展

抗结核新药研究进展,北京市结核病胸部肿瘤研究所首都医科大学附属北京胸科医院陆 宇2015年11月,新药与新药研发过程,3,2,抗结核新药研发目标,新药研究的挑战,内 容,新药与新方案研究,4,1,Process of Drug Development,新药研发策略,作用于全细胞的新药筛选根据其能同时作用于多个靶位的特点，可能会发现具有新作用机制的化合物可发现只有经过细菌修饰后才能产生抗菌活性的前药（INH和PZA)用该筛选途径找到的化合物已经具备在有效浓度下渗透入细胞内并到达其作用靶位的能力候选药物因在病原菌中的作用靶位与人体细胞的类似而宣告放弃,以作用靶位为基础的新药筛选注重于病原菌独有的靶位和生化过程简便, 但获得候选药物的机会较全细胞筛选法小，发现的候选化合物也可能因其不能穿过细胞膜或不能绕过微生物防卫系统而在全细胞分析中显示无效,2017/11/30,抗结核新药研发及其进展,5,临床前评价,New Compounds,Mtb MIC,Solubility,Cytotoxicity,P450 Inhibition,Microsome Stability,PK in Mice/Rats,Mouse TB Model,hERG/QT,Mutagenicity,IND-Enabling,Mtb LORA,UV Spectrum,Mtb MIC,Mouse TB Model,100%, 50%, 20%,10-20 compounds,1-2 compounds,Testing new drugs / combinations,Phase I (healthy volunteers)Dose finding / tolerabilityPK / Drug interactions,Phase II (TB patients)EBA (2 wks.) and SSCC (8 wks.)Quantitative Cultures / time to conversion + PK/PD,Phase III (TB patients) Large scale clinical trials Treatment failure / relapseTolerability / safety,周期长,高投入、高风险,涉及面广，操作复杂,新药研发的特点,Current Therapy and Unmet Needs in TB,2017/11/30,Need for new antituberculosis drugs and regimens,latent tuberculosisinfection from both drug-sensitive and drug-resistantstrains of M.TB,Improve treatment of latent tuberculosis infection -the way forward for elimination of tuberculosis.,缩短和简化疗程克服抗多药性 （MDR-TB 与 XDR-TB）治疗 TB 与 HIV 共同感染对结核潜伏感染提供更有效的治疗口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法,抗结核新药的发展目标,缩短和简化疗程,重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合，这些新药组合应该对MDR-TB同样有效如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发展成治疗MDR-TB的二线药物,提高多耐药结核病的疗效,所有研究项目都进行与P450酶相互作用的测试，对没有P450酶相互作用的化合物会优先考虑缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度，对治疗HIV阳性的病人会有所帮助,治疗 TB 与 HIV 共同感染,（有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致LTBI的生物过程有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难）如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行LTBI 的临床试验同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致LTBI的生物机理有更好地了解，从而设计更有效的药物,对（LTBI）提供更有效的治疗,Need for new antituberculosis drugs and regimens,贝达喹啉 (Bedaquiline，TMC207),作用机制：抑制细菌的ATP合成酶，其作用的靶位为ATP合成酶的低聚体亚单位C（AtpE）。 Nat Chem Biol,2007,3(6):323-324. 研究表明，仅对分枝杆菌ATP合成酶有选择性抑制作用，而对真核生物（如人类）的线粒体ATP合成酶无抑制作用。,分子量：74.92二芳基喹啉类美国强生公司研发,In 2013 ,Bedaquiline .,贝达喹啉,TMC207 对结核分枝杆菌具有很好的选择性和抑制活性(MIC 为0.030.12mg/L)对敏感菌株和耐药菌株（包括耐SHREZ和FQ）具有同等的抗菌活性，与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。对非活跃增殖期的结核杆菌敏感，清除体内潜伏菌的作用可能很强 对大多数NTM均具有良好的抗菌作用。休眠菌具有良好的灭菌效果。 耐药突变率低。耐药的产生主要是63或66位点氨基酸基因突变，atpE,贝达喹啉,服药5h后达到血浆峰浓度(Cmax) 在人体内具有很长的终末半衰期173h（可用于间歇给药） 经P450-CYP3A4氧化代谢,与利福平联合使用会使酶的作用降低50。饮食可以将TMC207的吸收提高两倍。,贝达喹啉,This is a landmark study on TMC207,加Bedaquiline的患者2月痰菌阴转率47.6%，第24周痰菌阴转率81%，较加用安慰剂组高（第8周8.7%，第24周65.2%,贝达喹啉,WHO指南（2013年）适应症： 7.5 intracellular precipitation Human T1/2 70 days accumulationLimited “modern” safety/tox/DMPK data available,Discovered in 1954, launched in 1969 as Lamprene against leprosy (Novartis),Riminophenazine Class: Clofazimine,Attributes:Novel MOA (ox. phos.) active against M(X)DR-TBLow frequency of resistance developmentPotent anaerobic and intracellular activityClinical efficacy in treatment of leprosyGood safety record among leprosy patientsEfficacious against acute/established murine TBLow cost of goodsChallenges:Dose and duration-dependent skin discoloration, GI and ocular issues. Our survey indicates main drivers are:Intrinsic color (skin discoloration)High lipophilicity; cLog P 7.5 intracellular precipitation Human T1/2 70 days accumulationLimited “modern” safety/tox/DMPK data available,Discovered in 1954, launched in 1969 as Lamprene against leprosy (Novartis),Riminophenazine Class: Clofazimine,对结核分枝杆菌标准株H37Rv体外抑菌活性研究,与六种常用的抗结核药物相比，TBI-166具有最强的体外抗结核活性。,药理研究,小鼠急性感染结核敏感菌的体内活性研究,Balb/c小鼠急性感染模型，感染后连续给药 3 周，每周给药 5 次,抗结核新药研发面临的挑战,阐明结核分枝杆菌持留性和潜伏性的本质开发对持留菌有效