肿瘤CIT的治疗现状及进展1

,CIT的治疗现状及进展,目 录,CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨,目录,CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨,CIT-化疗所致血小板减少（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia）,血小板减少的原因,血小板生成减少： 遗传性 获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。血小板破坏增加： 非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。 免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、输血后紫癜等。血小板分布异常： 脾肿大等。,Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18,在接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/ IV度，严重影响化疗足量足程的进行。,多种化疗方案均可导致CIT,随着化疗进程，血小板呈下降趋势,反复化疗更容易导致血小板减少,CIT带来诸多临床问题,J Oncol Pharm Pract September 7, 2010,CIT对化疗的影响,J Clin Oncol. 2001;19:1137-46.,609名实体瘤和淋巴瘤患者，1,262 个化疗周期,血小板降低导致出血风险增加,对1262个化疗周期分析显示，随着血小板降低，出血风险显著增加,Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137,哪些病人更容易出血？,对1262个化疗周期分析，在其中114个（9%）化疗周期内发生出血，出血危险因素包括： 既往有出血史（P0.0001） 化疗前血小板计数75000/ul（P0.0001） 顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀化疗（P=0.0002） 骨髓转移（P=0.001） 体能评分差（P=0.03） 既往接受过放疗（P=0.03）,Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137,CIT的危害,CIT危害,直接,出血输血,间接,延期减量,增加治疗费用降低化疗效果降低生活质量缩短生存周期,目录,CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨,CIT常用治疗方法,血小板输注血小板生长因子（ IL-11、TPO）,血小板输注的利弊,临床利益：1.减少微小出血的发病率2.降低大量出血的发病率/死亡率3.起效快，迅速提高血小板临床弊端：1.来源困难，价格昂贵2.产生抗体，输注无效3.可能感染血源性疾病4.迅速消耗，维持期短,血小板输注无效,血小板输注无效（refractoriness to platelet transfusion，RPT）定义：把监控血小板输注校正计数增值（CCI）和血小板回收率作为判别依据，当输注后1h CCI7.5和20h CCI4.5或1h回收率20%，则认为血小板输注无效。连续两次以上输PLT后未能使PLT计数升高至预期值,STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .,血小板输注无效的原因,非同种免疫因素：血小板质量、发热感染、弥漫性血管内凝血、骨髓移植、脾肿大等因素同种免疫因素：血小板抗体。研究证实血小板相关抗体中79.9%为HLA抗体，HLA抗体与血小板特异性抗体共存占17.6%，血小板特异性抗体占2.7% 血小板相关抗体常出现在血小板输注6次以上的患者中，有报道称反复大量的输注血小板可导致50%左右患者产生同种免疫抗体，相当于红细胞同种抗体产生频率的几十倍,血小板多次输注易导致输注无效,Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5,输注次数,输注无效发生率%,血小板生长因子的利弊,临床利益：预防出血减少血小板输注维持化疗剂量强度，确保化疗效果疗效持久，有利于度过出血危险期临床不足：1.挽救性用药不如输注血小板快速2.某些血小板生长因子副作用较大,常见血小板生长因子,IL-1 （因副作用大，没有上市）IL-3 （因副作用大，没有上市）IL-6 （因副作用大，没有上市）白细胞介素-11（rhIL-11） （1997年上市）血小板生成素（特比澳） （2005年上市）罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） （ITP）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） （ITP）巨核细胞生长因子（PEG-MGDF） （未上市）,白细胞介素（IL-11）,白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子：成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的折叠片层组成IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导，从而促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，,Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332,白细胞介素11（ IL-11）,FDA于1997年底批准Genetics Institute公司的IL-11用于发生34度CIT的恶性肿瘤病人研究显示使用IL-11能使血小板恢复更快并减少血小板输注的次数起效慢rhIL-11用药注意事项副作用较大：50%，水肿，呼吸困难，晕厥，以及心血管副反应肾功能受损患者须减量使用老年患者，尤其有心脏病史者慎用：房扑房颤的发生率较高。既往有液体储留，心力衰竭，心律不齐，冠脉病变者慎用,TPO是血小板生成的特异性调控因子,血小板生成素（TPO）又称c-mpl配体，在体内外均可刺激巨核细胞的增殖和分化血小板生成素（TPO）与TPO-R（c-mpl）特异性结合c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中血小板数量增加,TPO调控血小板生成的各个阶段,诱导干细胞向巨核细胞分化刺激巨核细胞增殖和核内复制,增加巨核胞浆物，形成碎片促进血小板的生成促进血小板释放,TPO与IL-11对比,TPO 与IL-11的对比临床研究（一）,重组人血小板生成素治疗化疗相关血小板减少的临床价值华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心喻杰，戴晓芳，刘莉，伍钢中华肿瘤杂志，2008，30（8）：623-625,试验基本资料,目的：目的评价rhTPO治疗实体瘤化疗后血小板减少的临床疗效和安全性。方法：前瞻、随机、平行对照。纳入标准：化疗后PLT75109L。治疗组35例，rhTPO，15000U/d，IH；对照组37例，rhIL-11,3mg/d,IH；观察指标：疗效评估指标：血小板的变化情况及外源性血小板输注情况安全性指标：不良反应分级,/度血小板减少的发生率更低,血小板恢复更快,特比澳组PLT恢复至75*10E9/L的时间缩短2.36 天,血小板输注率更低,/度血小板减少持续时间更短,不良反应发生率更低,特比澳组（5例）：发热2例（5.0%）水钠蓄溜1例（2.5%）肌肉关节痛2例（5.0%）头痛1例（2.5%）对照组（33例）：发热7例（13.7%）水钠蓄溜 12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）结膜充血14例（27.5%）肌肉关节痛5例（9.8%）头痛3例（5.9%）,总结：TPOvsIL-11:更好的疗效和安全性,来源：戴晓芳等。中华肿瘤杂志，2008,更好的疗效血小板升高比例血小板减少症平均持续时间血小板输注次数,更好的安全性更少比例的发热、头痛更少比例的肌肉关节痛更少比例的水肿更少比例的心率失常更少比例的结膜充血,目录,CIT对化疗的影响CIT常用治疗方法TPO用药时机的探讨CIT治疗总结,血小板值,化疗日,TPO升血小板效应,PLT下降及恢复过程,血小板下降及rhTPO升血小板时间示意图,J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003,国外rhTPO预防用药研究进展,提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板减少的重要性,预试验阶段,1.2ug/Kg4dose,治疗日期,Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003,AI方案（阿霉素/异环磷酰胺）,试验阶段,治疗日期,提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究,目的：确定一个能最大程度减轻早期血小板减少的rhTPO应用方案。,预试验阶段结果,注：AI方案的化疗导致累积性血小板减少。（历史性对照）相同剂量的AI方案在Cycle2中导致的血小板最低值比Cycle1低:5110103/L和8014103/L；（P=0.001）,组1: -3,-1,4,6,对照组,早期血小板增多,血小板最低值增高,早期血小板恢复,组2: d -5,-3,-1,4,组3: d -1,4,6,8,早期血小板增多,但血小板恢复较慢，说明化疗后用药同样重要,组4: d 4,6,8,10,组5: d -7, -5,-3,-1,预试验阶段的最优组,组2：d-5,-3,-1,4,试验阶段：剂量优化,a）提前应用rhTPO的剂量优化;b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。,治疗日期,试验阶段的最优组,组6:d-5,4(1.2ug),预试验阶段的最优组,试验阶段的最优组,组2: d -5,-3,-1,4,组6: d -5 ,4（1.2ug）,提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究,该研究最具吸引力的发现是以低单位剂量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化疗前5天和化疗后第4天各一个单位剂量就能产生足够的血小板保护效应。这表明为获得最佳效应而在化疗时合理安排rhTPO应用时间的极度重要性。,提前应用rhTPO用于肉瘤患者的研究,结 论：把握用药时机至关重要,提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面：增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核细胞的数量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备，使得在化疗诱导的血小板数量下降之前就增加了其数量。巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降，但巨核细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨核细胞不受化疗的细胞凋亡的影响。促进化疗后PLT恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步增加血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢复。,Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67.,国内：特比澳预防肺癌CIT研究,结果：1、特比澳预防用药可以明显降低严重CIT的发生。2、预防用药可以减少输注血小板(22.2%vs0%)。,方法：自身前后对照研究。前一化疗周期（对照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用药周期）化疗开始的第d-3,-2,-1,+1,+8天分别皮下注射特比澳，300U/kg。化疗方案为GC。18例NSCLC患者入组。,沈文香，陈敏斌，沈 刚，重组人血小板生成素治疗化疗相关性血小板减少的研究，中国血液流变学杂志.2010;20(4)：553-564,国内： 特比澳防治肺癌CIT,方法：自身对照研究。前一化疗周期（对照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用药周期）化疗开始的第2、4、6、9天分别皮下注射重组人血小板生成素（特比澳），300U/kg。化疗方案为GC、GP。24例NSCLC患者入组。,结果：用药周期血小板计数最低值明显升高、PLT50109/L和PLT100109/L的持续时间明显缩短。,徐云华 成柏君 陆舜中华肿瘤杂志，2011,33（5）：395-399,不同化疗方案及不同年龄均有效,GC化疗方案,GP化疗方案,大于70岁NSCLC患者,小于70岁NSCLC患者,徐云华 成柏君 陆舜中华肿瘤杂志，2011,33（5）：395-399,TPO用药时机建议,下列患者适合用药时机前置适用对象：老年、既往有出血史，骨髓功能不佳，既往有2度以上CIT，反复化疗，键择方案，铂类方案用药