凝血与纤溶机制

凝血与抗凝血平衡调节和凝血功能失调的概念与分类,凝血与抗凝血平衡,一、机体凝血功能与止血功能的基本概念,血液中含有一系列具有凝血功能的蛋白质（酶原、辅酶）和钙离子，构成凝血系统。凝血过程是指在一定条件下当凝血因子激活（酶原转变为具有蛋白水解活性的酶），发生凝血系统各因子激活的级联反应，产生凝血酶，进而使可溶性Fbg转变为不溶性Fbn细丝，导致血液凝固的过程。,机体凝血功能与止血功能的基本概念,1、机体凝血功能的基本概念,机体的血液由溶胶状流体转变为凝胶状固体物质的过程称为凝血过程。,（3）血液凝固反应：形成大量Fbn，联系血小板和其它血细胞，加固止血栓（二期止血）,机体凝血功能与止血功能的基本概念,2、止血功能的基本概念,当机体的小血管损伤发生出血时，可自动地使血管伤口闭塞、出血停止，称为止血功能。,机体的止血功能包括：,（1）血管收缩：伤口变小；血管内血流量减少,（2）血小板在血管损伤处形成血小板血栓（初期止血）,二、机体的止、凝血功能,（一）血管的止血功能,如果血管止血功能正常，即使有血小板减少或凝血因子缺乏，也不一定会出血。,1、血管收缩作用 小血管受损伤后，经神经轴突反射收缩，使伤口缩小或闭合 中间微动脉、毛细血管前括约肌在缩血管体液因子作用下发生收缩,（一）血管的止血功能,2、血小板：血管损伤引起血小板粘附、粘附延伸和聚集，形成血小板止血栓,3、启动凝血反应：血管损伤引起凝血反应的启动,4、血流的改变 血粘度增高，在血管受损局部血液浓缩，血粘度增高，血流变慢 血流减少,（二）血液凝固的链式反应,1、血浆凝血因子,已命名的血浆凝血因子有:,FI（Fbg，简称“纤原”）FII （凝血酶原）FIII （tissue factor，TF） Ca2 （F IV ） FV、VII、VIII、IX、X、XI、XII?、XIII,各种凝血因子大多在肝脏合成，其中凝血酶原、因子FVII、FIX和FX依赖于维生素K（VK）由肝脏合成这些凝血因子各以一定浓度以酶原形式存在于血浆中,（二）血液凝固的链式反应,1、血浆凝血因子,生理性凝血活化的理论，长期来一直认为存在内源性和外源性两条凝血途径。FXII和前激肽释放酶（PK）、KK以及高分子量激肽原（HK）等构成了一个启动内源性凝血途径的表面接触活化系统，而且，经表面接触使FXII活化被认为是血管内皮损伤时引起凝血活化的主要机制,（二）血液凝固的链式反应,1、血浆凝血因子,内源性凝血途径的表面接触活化系统,（二）血液凝固的链式反应,FXII和KK的作用,近年的研究已得到新的结论为：在体内，FXII对生理性凝血过程的激活没有作用，相反，FXII和KK系统的主要作用被认为是促进纤溶，起抗凝的作用,（二）血液凝固的链式反应,2、凝血因子激活的基本模式,凝血系统激活基本上是一种链式酶切反应反应基质、酶、辅酶（辅因子）、底物和凝血因子活性肽的概念,（二）血液凝固的链式反应,3、血液凝固链式反应的“反馈模型”理论, TF是凝血系统激活反应的最重要的生理性启动因子 TF是一种细胞膜上的含糖脂蛋白，分子量45 000，胞外结构区域为因子VIIa/VII受体，当细胞膜上形成VIIa/VII-TF复合物，可分别激活FIX或FX。在膜磷脂（PL）上，FIXa可形成IXa-VIIIa-Ca2-PL复合物，使FX活化为FXa。FXa再形成Xa-Va-Ca2-PL复合物，使凝血酶原激活生成凝血酶，并相继使Fbg转化为Fbn。 生理情况下，少量TF主要激活FIX，而FIXa又对生理性FVIIa水平的维持起主要作用。大量TF与FVIIa的复合物激活FX是止、凝血过程所必需的。 凝血时，形成的少量凝血酶可激活FXI、FVIII和FV，反馈地大大加速凝血过程。故这一过程被称为凝血活化的“反馈模型”。,/ a-TF-Ca2(on membrane),a,a,a,凝血酶原,凝血酶,FM,交联的纤维蛋白,Ca2+,可溶性纤维蛋白,a,凝血系统激活 的“反馈模型”,Fbg,Ca2+-PL,a,Ca2+-PL,a,FPA/FPB,（三）血小板在止、凝血过程中的作用,血小板的止血作用：, 血管内皮损伤暴露内皮下组织时，血小板膜上糖蛋白Ib-IX（GPIb-IX） 经血管性假血友病因子（vW因子，vWF）与内皮下组分胶原或微纤维发生粘附反应, 使血小板活化并暴露膜受体GPIIb-IIIa, 膜受体GPIIb-IIIa通过粘附蛋白vWF、纤维连接蛋白（FN）等使血小板粘附延伸, 在Ca2参与下GPIIb-IIIa经Fbg引起血小板间的聚集和白色血栓形成，与此同时血小板发生释放反应,（三）血小板在止、凝血过程中的作用,血小板的促凝作用：, 血小板膜内磷脂成分如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺转移到膜表面（称为血小板第3因子，PF3），使凝血链式反应催化效率增高达106倍, 释放“内源性凝血因子”，如纤维蛋白原、F、F/vWF、F、F以及ADP等，参与凝血和促进血小板激活, 产生其他凝血活性，如胶原诱导的凝血活性，使F激活。,三、正常机体的抗凝血机制,抗凝系统的概念, 机体抗凝系统是指血浆中具有抑制或水解活化的凝血因子使其灭活的体液因子。 纤溶系统实际上也是抗凝系统的一部分。 机体某些细胞成分亦具有抗凝作用，其中VEC对凝血与抗凝血平衡调节最为重要。,抗凝系统的构成与作用, 细胞抗凝 单核巨嗜细胞 肝细胞 血管内皮细胞（VEC）, 体液抗凝 血浆中的抗凝物质： TFPI、AT 、HCII 、肝素 、 2-MG、1-AT 等,图,图,图,蛋白C （PC）系统,纤溶系统,四、凝血与抗凝血平衡调节,血管内皮细胞对凝血与抗凝血平衡的调节作用,血管内皮细胞（VEC）的调节作用, VEC的抗凝作用：正常VEC主要表现为具有强大的抗凝作用 VEC的促凝作用：正常VEC能分泌释放vWF，其结构的多聚化程度直接影响FVIII促凝活性，它又是血小板粘附于内皮下以及血小板粘附延伸的主要粘附分子，VEC膜表面的vWF可吸附FVIII。在受刺激或损伤时，VEC可在许多几方面发挥促进局部凝血反应的作用,1. 正常VEC的抗栓作用,血管内皮细胞（VEC）的调节作用,2. 病理条件下VEC的促栓作,3. VEC对血管舒缩活性的调节作用,图,图,3.VEC对血管舒缩活性的调节作用,（1）VEC产生的扩血管物质：PGI2、EDRF（NO）、6-O-PGE1、13-HODE（2）VEC产生的缩血管物质：ET、PAF,VEC产生的扩血管物质PGI2 、 NO与缩血管物质ET 、PAF及血小板产生的TXA2间作用的平衡，是血管舒缩活性调节的重要因素。,其它调节凝血与抗凝血平衡的因素,凝血与抗凝血平衡调节,1、凝血、抗凝相关因子大多以非活化形式存在于血浆中，需经一定的活化过程才能发挥其生物学功能，且它们都有特异与非特异的抑制物，经负向调节确保发挥生物学活性的精确性。,凝血与抗凝血平衡调节,2、凝血、抗凝、补体和激肽系统之间相互联系、互相制约；这些系统与包括VEC、血小板、单核巨噬细胞、PMN在内的多种组织细胞间存在密切联系，在是否发生凝血反应、反应强度、维持时间长短和范围大小等方面，都存在着精细的调节。,凝血与抗凝血平衡调节,3、正常情况下，凝血、抗凝血相关因子各有其产生、释放、血管内外交换和代谢清除的平衡过程，其血浆浓度在生理范围内变动。肝脏能产生多种这类因子，又具有代谢转换功能，对凝血与抗凝血平衡也有重要作用。脾脏通过扣押、释放血小板起调节作用,五、凝血与抗凝血平衡紊乱的基本概念和分类,凝血与抗凝血平衡紊乱的基本概念,凝血与抗凝血平衡紊乱的基本概念： 凝血与抗凝血平衡紊乱，是指由于血液或血液系统以外某些因素的作用，使机体的凝血和抗凝血功能之间的平衡关系失调，表现为两者之一的功能异常增高或降低，或两种功能同时发生相反的变化，临床上出现相应症状和体征的病理过程。,血浆凝血与抗凝血系统间的平衡只是止血机制的一个环节。但是，止血机制的三个环节间有十分密切的联系，而且血浆凝血与抗凝血系统间的失平衡常常是止血机制异常中最常见和重要的一种，所以，习惯上把“凝血与抗凝血平衡紊乱”的概念扩大到包含血管与血小板异常所引起的血栓形成和出血素质，同时也把“凝血功能失调”作为“凝血与抗凝血平衡紊乱”的代名词。,所谓“止、凝血功能”的提法，统指止血与凝血功能，则比较准确地表达了止血机制三方面的关系，又强调了凝血系统与抗凝血系统功能间平衡的重要性。,凝血与抗凝血平衡紊乱的两种类型,在许多疾病或病理过程中，机体可能存在原发性或继发性的、局部或全身性凝血与抗凝血平衡紊乱。这一平衡的紊乱有两种基本类型：1、血栓形成。凝血与抗凝血平衡紊乱的特点是血液凝固性增高和/或抗凝血功能减弱。2、止、凝血功能障碍，引起出血倾向。凝血与抗凝血平衡紊乱的特点是血液凝固性降低和/或抗凝血功能增强，其病理变化大多是全身性的，但也可以在器官和组织水平上发生。,图 凝血与抗凝血平衡紊乱的两种类型,正常凝血-抗凝平衡,凝血亢进，抗凝纤溶减弱,凝血低下，抗凝或纤溶增强,血栓形成,出血倾向,THE END,/ a-TF-Ca2(on membrane),a,a,a,凝血酶原,凝血酶,FM,交连的纤维蛋白,Ca2+,可溶性纤维蛋白,a,PC,TM-ON-VEC,TFPI-a,PCI,凝血系统激活 的“反馈模型”和主要抗凝因素的作用环节,Fbg,Ca2+-PL,a,Ca2+-PL,a,FPA/FPB,返回,凝血酶原,F,内,凝血酶,PCI,细,PAI,蛋白,C,纤溶系统,胞,纤溶酶原,t-PA,纤溶酶,（PLn）,图 蛋白C系统的构成成分及其作用模式图,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,活化PC(APC)-PS,凝血系统,蛋白C系统,u-PA,TM,（PLg）,皮,返回,纤溶酶原（PLg）,外激活途径,内皮细胞源前体,多种酶,t-PA、u-PA,分泌细胞源,尿（UK，u-PA）胆汁（bilokinase）乳汁、唾液、泪,组织源,肺、前列腺、子宫等,血细胞源,红细胞、血小板,外源激活途径,各种溶栓性药物链激酶（SK）尿激酶（UK）重组t-PA（rt-PA）等,水解纤维蛋白（原）、纤维连接蛋白（FN）、层粘连素（LN）、氨基聚糖；激活型胶原酶原，可进一步水解胶原酶原,纤溶酶（PLn）,PAI-1,PAI-2,PAI-3,富含组氨酸糖蛋白（HRG）,内激活途径,凝血系统激活,a,凝血酶,a,KK,PK,VEC-HK,2抗纤溶酶（2-AP ）1巨球蛋白（ 1 -MG）,纤溶酶原（PLg）,外激活途径,内皮细胞,t-PA、PAI-1,水解血浆蛋白质，包括凝血因子,纤溶酶（PLn）,内激活途径,凝血系统激活,a,凝血酶,a,KK,PK,强烈刺激,一定强度刺激,t-PA,水解Fbg,原发性纤溶,继发性纤溶,水解Fbn与微血栓,FgDP/FDP,纤溶功能降低,纤维蛋白原的纤溶产物,FgDP/FDP,FgDP：Fbg经PLn在特异位点水解，逐步产生X DY DE等大分子肽段，同时释放A、B、C等小分子多肽。1 分子Fbg水解最终可形成2分子D和1分子E， X与Y 是中间产物,FDP ： Fbn长链经PLn在特异位点水解，生成链长度不等的蛋白质片段，但最终可形成DDE、 二聚体、DD二聚体和E等肽段。 测定DD二聚体和Fbn特异多肽B1542 是继发性纤溶的特异指标,1、正常VEC的抗栓作用,HS,T内吞,TM,细胞表面负电荷,正常内皮细胞的抗栓作用,a 、a、T,TF/a、a,TEPI,Thrombin (T）,因子、分解,血小板,抗血小板聚集,PC,t-PA,u-PA,PGI2,APC,PAI,AT ,collagen,(1) 产生抗凝物质：TFPI 、AT 、肝素样物质 、2-MG,(1) 产生抗凝物质,(2) 膜上吸附大量抗凝物质,(2) 膜上吸附大量 抗凝物质,(3) 膜上表达TM：抑制凝血酶的作用，使PC激活,(3) 膜上表达TM,(4) 具有强大的纤溶功能：释放PA多于PAI，膜上有激肽原受体,(4) 具有强大的 纤溶功能,(5) 抑制血小板活化和聚集：产生和释放PAI2等多种物质; 膜上结合激肽原,2、病理条件下VEC的促栓作用,（1）VEC损伤、脱落, 局部形成血小板血栓。,（2） 表达粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）, 促进与白细胞间的反应，引起