API工厂清洗验证方面指导.doc

API工厂清洗验证方面指导 2000.12 目录1. 前言2. 目的3. 范围4. 验收标准4.1 引言4.2 验收标准的计算方法4.2.1 根据治疗的日剂量4.2.2 根据毒性数据4.2.3 一般限制4.2.4 擦拭限制4.2.5 冲洗限制5. 清洗级别5.1 引言5.2 程序6 分类和最难清洗类6.1 引言6.2分类程序6.3清洗程序6.4 调查和最难清洗类(WCR)6.5 最难清洗类7 残留物量的确定7.1 引言7.2验证要求7.3 取样方法7.4 分析方法8 清洗验证方案8.1 背景8.2 目的8.3 范围8.4 职责8.5 取样程序8.6 测试程序8.7 验收标准8.8 方案偏差9 验证问题10 参考文献11 术语12 版权及免责申明1 前言 本文件是由CEFIC的APIC内的清洗验证工作组制定。 近几年有关API生产厂的清洁验证受到来自监管部门，公司和客户的越来越多的关注。对成品制造商的要求没有没经过对API不同的生产工艺考虑就将其转变为对API的生产商生产工艺的要求。 本文件反映了不同APIC成员公司有关于如何使清洗验证要求作为常规操作的一部分被完成实施的讨论结果。 应该结合APIC文件中的“API生产工厂清洗验证”来理解。2 目的 本文件仅仅是帮助企业有关清洗验证的制定，不能作为技术标准，但是可以作为内部讨论的起点。本文件有关于成员公司在执行清洗验证时，对具体的地方和问题是如何处理的实例。3 范围在本指导文件中，列出了具体的5个地方，分别为：l 验收标准l 清洗级别l 分类和最难清洗类l 残留物量的确定l 清洗验证方案最后对常见的问题进行了回答。4 验收标准4.1 引言 公司必须证明在验证过程中所才用到的常规的清洗程序能够限制潜在的携带物达到验收标准。限制必须是在科学合理的基础上制定的。 本章节对如何计算验收标准进行了实际的指导。公司对所有案例逐一的评估是很重要的。这里可能会有实例告诉我们在什么地方产品会进入设备是需要考虑的。4.2 计算验收标准的方法4.2.1 根据治疗的日剂量 要求的原则是下列物质（被污染物，在这里被称为“next”）的标准治疗日剂量（TDD）被在清洗验证中被调查物质（污染物，在这里被称为“previous”）污染的比例不超过某一个值（通常是1/1000）。这种方法仅仅对已知治疗日剂量的适用。通常用于最后产品从API工艺A转移到工艺B。程序 根据以下的方程建立允许的最大结转值（MACO）。 最大结转值（MACO）= TDDpreviousMSBSF TDDnext MACO ：最大结转值：被调查物质（污染物）的可接受的转移量TDDprevious：污染物的标准治疗日剂量（与TDDnext同剂型）TDDnext ：被污染产品的每日标准治疗剂量MBS： 被污染的最小批量（MACO在这里结束）SF： 安全因子（根据TDD的计算通常是1000）例一: 产品A将被清除。该产品的TDD是10mg，批量是20kg。被污染产品B的TDD 是250mg，批量是50kg。A和B都是口服的，SF是1000.计算A在B中的MACO。MACO= 10mg50 000 000mg1000 250mg = 2000mg结果：MACO 是2g（2000mg） 例二:现在是例一中的产品B将被清除，后面的产品是A。计算B在A中的MACO。 MACO= 250mg200 000 000mg1000 10mg = 5 000 000mg结果： MACO是5kg（5 000 000 mg）在API的生产过程中，有可得到一个很高的MACO数据。在例二中，得到的数据很明显不符合要求。尽管可能不会有预期的影响，但是很明显设备是脏的，应该选择一个常用的GMP限制（见4.2.3-7页-如何选择限制）。可以选择最坏案例的方案代替计算每个可能产品的变动情况。然后选择一个最有活性的API（最低的TDD）在随后的MBS/TDD最小的API中结束。这个方法可以所有产品的SF是一样的情况下运用（否则就要选MBS/(TDD*SF)最小的）。4.2.2 根据毒性数据 当TDD时未知的时候（比如中间体和洗涤剂），毒性数据可以用来计算MACO。 程序 根据下面的方程计算NOEL值（不能观察出影响的值），然后用这个结果计算得到MACO。（见【3】-53页-参考） LD50 (g/kg) x 70 (kg a person)NOEL = -2000根据NOEL可以算出MACO： NOEL x MBSMACO = -SF x TDDnextMACO：最大结转值：被调查物质（污染物）的可接受的转移量NOEL： 不能观察出影响的值LD50：动物致命剂量50in g/kg.动物鉴别（老鼠等）和进入方式（静脉注射，口服等）是很重要的。70 kg：成人的平均体重是70kg。2000： 2000是经验常数TDDnext ：被污染产品的最大的每日剂量MBS：被污染的最小批量（MACO在这里结束）SF： 安全因子 SF根据用途的不同会有所变化。当生产的API用于口服的时候，通常SF为200.SF 的不同也可以由物质/剂型决定（假设口服毒性值）。下面给出例子： SF ： 局部的 10-100 口服产品 100-1000 注射剂 1000-10 000注意：正在开发的APIs由于缺乏认识所以要求比较高的安全因子。当没有相关的治疗日剂量数据时，经常采用毒性数据区计算MACO。在污染产品时中间体，而随后被污染的产品时API的时候也经常采用这种方法。4.2.3 常用的限制 根据治疗剂量或毒性数据计算出的结果很高或得到的是无关的结转数据，或者中间体的毒性数据是未知的，就可以采用常用的限制。公司可以选择这样的上限作为一种标准。常用的限制通常是在下批次中污染物的最大浓度的上限（MAXCONC）在下一批次中可接受的被调查物质的浓度（CONC）的计算：MACOCONC = -MBSMACO： 允许的最大结转值：被调查物质（污染物）的可接受的转移量。根据治疗剂量或毒性数据计算出来的。MACOppm：允许的最大结转值：被调查物质（污染物）的可接受的转移量。根据常用的ppm限制计算出的。CONC : 在下一个批次中污染物的浓度（kg/kg 或 ppm）。基于根据治疗剂量和/或毒性数据计算出的MACO。MAXCONC： 在下一批次中污染物允许浓度的常用限制（kg/kg或ppm）MBS：被污染的最小批量（MACO在这里结束） 根据每个公司生产产品性质（比如毒性，药物活性，在API中10ppm是很常用的），在下一批次中污染物的最大浓度的上限通常是5-100ppm。注意：如果你决定采用清洗级别的概念（参考.第5章.16页）,不同的级别有不同的安全因子（ppm级）。特别是，如果被清除的产品的也是一样的合成路限，也包含在API规范内，需要更高的（合格的）级别。如果计算出的造成污染的产品的浓度(CONC)（在根据治疗剂量/毒性数据计算出的MACO基础上算出的）超出了常用的上限（MAXCONC）,MAXCONC就是它的限度。程序 在常用限制的基础上，运用下面的方程得到MACOppm： MACOppm = MAXCONC x MBS例如:100ppm的常用限制:MACO=0.01%xMBS; 10ppm常用限制：MACO=0.001%xMBS。注意：ICH杂质文件（Q3）指出在被检测的产品中可能有高达0.1%的单个未知杂质和0.5%的总未知杂质。例三： 产品B将被清除。该产品的标准日剂量是250mg，批量是50kg。下一个被污染的产品是A，标准日剂量是10mg，批量是200kg。公司常用限制是10ppm。计算B在A中的MACOppm。 MACOppm = 0.00001 (mg/mg) x 200 000 000 (mg) = 2000 (mg)结果：MACOppm is 2 g (2 000 mg)最坏的结果是最大将会有2gB出现在A中。这比在例二中的5kg更加合理。4.2.4 擦拭限制 假设残留物在所有的表面上是平均分配的，在擦拭中的样本含量可以设置一个推荐值。这可以作为准备分析方法和检测限的基本资料。程序用下面的方程，为所有的设备建立一个擦拭限的目标值。 MACO gTarget value g/dm2 （目标值） = -Total surface dm2（总面积） 同样对于不同设备不同的表面可以有不同的擦拭限的其他方法。采用这种方法的条件是，在设备表面的总量必须低于MACO。（见4.2.4.212页如何评估）。4.2.4.1 为擦拭限设置验收标准 对于每一个检测项，通常都设置两个验收标准（AC）。AC1. 对不可见残留物的验收标准AC2. 通常是在擦拭试验中对下面的擦拭限最最严格的标准：l 根据治疗剂量或毒性计算出的擦拭限（见4.2.1，4页和4.2.2，6页）l 根据常用的“ppm级”得到的擦拭限（见4.2.3，7页） AC3. 整个设备不能超过MACO（见4.2.4.2，12页） 通常情况下，用AC2或AC3（擦拭限是根据MACO计算来的）。但是，有时两者可以同时用，然后对于不同类型的设备可以设置不同擦拭限。如果其他值较低的时候，擦拭限可以高于目标值。只要计算出的总的数量是低于MACO的就可以（见4.2.4.2,12页）。 在确定验收限的时候，下列相关设备中的产品的所有可能的情况都要纳入计算中。可以考虑设计一个矩阵，里面包含所有可能的限制。有在这个设备生产的每个产品的验收标准或选择所有产品情况最坏的那个。例四： 几个在同样的设备中生产的物质(干燥器X)，列在下表中。在C后有另外6个物质中干的任何一个生产。C是口服剂和注射剂两种。公司的政策市根据下面3个要求来的：1. 来自前一个批次产品的污染物在后一个批次产品中的含量不得超过10ppm。2. 病人对于另一个API承受量是不能超过治疗剂量的1/1000（相同剂型的TDD）。3. 如果同种剂型的TDD 是未知的，病人对另一个API的承受量是不能超过NOEL的1/10000（同种剂型的TDD是未知的）。.计算物质C的MACO和擦拭限！在这个例子中，所有的表面用相同的擦拭限。数据表面积：1500dm2MBSKg TDD mg安全因子SF NOEL mg干燥器XOralParInhalOralParOralParInhal物质A2001037510001000物质B502501000100002500物质C2004012010001000物质D120404010001000物质E2004001000010008000物质F100040010000100011000物质G50153510001000常用上限的计算（10ppm）： 下一批次中物质C的含量最高为10ppm。根据下面批次可能有的物质的最低的MBS计算C的常用上限（见4.2.3，8页中的方程）；在这个例子中B和G都为50kg： MACOppm = 10 x 10-6 (kg/kg) x 50 (kg) = 5 x 10-4 (kg) = 500 (mg) 这就相当于擦拭限等同于目标值（4.2.4中的方程,9页）： MACO Target value g/dm2 （目标值） = - Total surface （总面积） 500 000g = -= 333g/dm2 1500 dm2因此常用上限MACO是500mg-对应擦拭限是333g/dm2.必须将其与根据剂量/NOELs计算出的限度值进行比较。根据治疗剂量/NOEL的要求，擦拭限的矩阵计算：对每一个可能被污染的产品，根据4.2.1中的方程计算MACO（当TDD已知是）或者根据4.2.2中的方程（当TDD未知，用NOEL）。根据4.2.3的方程计算出相应的浓度，单位为ppm。然后根据4.2.4的方程计算出擦拭目标值。因为物质C的口服剂和注射剂的SF都是1000，所以在所有的计算中C的SF都为1000。口服剂的计算中的TDDprevious是40mg，注射剂是120mg。对于被污染物，批量和TDDnext/NOEL需要从每个剂型中每个物质数据表中找出。结果在下面的表中（结果为两位有效数字）。MACO最坏的实例和擦拭限在下表中用黑色注明。对比口服和注射剂计算最坏的实例在最后一栏中深色的背景注明。 物质MACOmg*CONCppm擦拭目标值g/dm2OralParInhal*OralParInhalOralParInhal*A800 00064530 00043 000-B8 0002 400-16048-5 3001 600-D120 00036080 000240 000-E1 00060 000-5300-67040 000-F3 600300 000-4300-2400200 000-G130 00017089 000110 000-最坏情况10002 400-6701 600-*标志“-”表示该数据没有，因为没有吸入型的产品。 当E在C后面生产时，根据剂量计算值(670 g/dm2), 得到最低的擦拭限。同样也得到最低的MACO（1000mg=1g）。从表中可以得出，相应的CONC是5ppm。因为E的MBS（200kg）比最坏情况（50kg）的要大，所以这个CONC值低于常用限制。类似的，MACO和擦拭限，根据常用限制10ppm和TDD/NOEL得到的数据被列在下表中。 值10 ppm 限制 根据10ppm限制得到的TDD/NOEL 最低限 MACO 500 mg 1000 mg 500 mg 擦拭目标值 330 g/dm2670 g/dm2330 g/dm2 经过对比，很明显最低限的要求是根据10ppm的限制计算得到的。结果：在干燥器X中的物质C的擦拭限是330g/dm2，MACO是500mg。注意在例四中，计算出的C的限度。为了计算出其他物质的限度，必须对每个物质设置矩阵。然后，计算出每个物质的MACO和目标值。将每个物质根据MAXCONC计算出的限度进行同样的比较，选出要求最严格的限度。4.2.4.2 结果的评估 当所以的表面都被取样并对样品进行了分析，然后将结果与验收标准对照。下面的情况是，把MACO作为验收标准。这种情况下，需要对总量进行计算，这就意味着有些结果可能高于目标值，也有可能低于。 程序 用下面的方程从擦拭结果中计算出可能的结转量（CO）。 CO g = ( Ai dm2 x mi g/dm2 )CO： 根据擦拭结果计算出的，真实的（测量出的）在清洗后的与产品直接接触的表面上的残留物质量（可能进入到下个产品）。Ai: 测试的设备部件面积mi：数量，g/dm2，单位面积擦拭的量例五： 公司根据批准的方案进行清洗验证研究。擦拭的结果在下表中。每个擦拭结果以及CO都已经被计算出来。 擦拭 编号擦拭位置非补偿的擦拭结果按95%的回收率补偿后的擦拭结果干燥器部件的面积干燥器部件上的数量(mg/dm2)(g)(mg/dm2)(dm2)1进气阀0.300.3220.00062排气阀0.400.4220.00083干燥器顶部0.200.212490.0524干燥器底部0.200.212500.0535干燥中心的左边0.24*0.25*9970.25* (根据最坏的实例计算出的)5干燥器中心的右边0.200.21-总面积-15000.36*一些擦拭时在同样的表面上进行的，最坏的实例用来计算CO。现在来计算结果。照下面a）和b）来做！a) 如果验收标准时0.33mg/dm2擦拭限：结果是否符合要求？b) 如果验收标准时0.50gMACO：结果是否符合要求?回答a）：结果是不符合要求的。排气阀的擦拭结果是不能被认可的。将按偏差进行处理并采取一定的措施。现有的清洗程序对排气阀是不合格的（但是，对其他地方是可行的）。回答b）：因为总量低于MACO，所以结果是符合要求的。很明显从a）和b）得到得结果是不同的，会发现用MACO去评估会更简单。但是，同样有一个针对擦拭限的政策也是比较好的。特别是分析方法需要在擦拭限的某个范围内被验证。另一个原因是因为某些部件是很容易被污染的，只对这些部件进行彻底地清洗而让其他的地方很脏，这样的做法是不可取的。如果要同时对MACO和擦拭限进行限制就必须有下面的验收标准： AC3： 不能超过整个设备的MACO.AC2: 以下擦拭限最严格的要求： 根据治疗剂量得到的擦拭限（见4.2.1）或NOEL（见4.2.2） 根据常用的“ppm级限制”得到的擦拭限（见4.2.3）。 AC 2.1 除了阀以外的所有地方：计算出的擦拭限。 AC 2.2 阀：如果AC3能够实现，是计算出的擦拭限的10倍。 正如前面所提到的，AC 2.2 的意思是为了阀或设备的其他部分有一个更高的擦拭限，其他地方的擦拭结果就必须比目标值低，为了使CO低于MACO。4.2.5 冲洗限制 设备中残留物的量可以假设与最后清洗/沸水的量或冲洗溶剂的部分。这种假设是建立在最坏的实例上的，在一次的清洗或冲洗（或任何反应）所带走的残留物的量不会超过被分析的溶剂部分从设备中清除的量。 根据在4.2.1-4.2.3中的程序，按照每个产品的变化情况计算出MACO，并且按照下面方程计算出单独的验收标准。 MACO mgTarget value mg/l （目标值）= -Volume of rinse or boil l（冲洗或沸水体积） 对于定量的溶剂样品(如1L)，用恰当的分析方法测定样品中的残留物而整个设备的残留物根据下面的方程来计算： M = V * (C - CB)M 在清洗过的设备中的残留物量，单位mg。V 最后冲洗或清洗的溶剂体积，单位L.C 样品中杂质的浓度，单位mg/L。CB 空白的清洗或冲洗溶剂，单位mg/L。如果一次取了了几个样，同一个空白可以用于所有的样品，在整个过程中用一个批号的溶剂。要求： M目标值5 清洁级别5.1引言API的生产工艺典型地是由不同的化学反应和提纯步骤，物理变化组成。一般来说早期的步骤需要经过进一步的处理和提纯，所以前面产品的潜在结转要被清除。 数量或者我们这里所说的清洗级别，为了保证API被前面产品污染符合验收标准，它们根据不同的清洗的步骤和在同一设备中下次将生产的产品的不同会有所变化。 APIs和相关中间体常常是在多功能设备中生产，因此经常因为产品的变换而导致比较频繁的清洗。在这个章节中，我们将介绍运用不同清洗级别的概念，这样就可以在不影响API安全的条件下最大限度的减小清洗和清洗验证的量。5.2 程序 CEFIC APIC指南对清洗验证推荐了3个清洗级别。这种方法在下表中列出，但是，值得注意的是，根据工艺的性质和个别公司的要求额外的级别也是需要的。级别彻底清洗清洗验证2前面产品的结转是很重要的。要求清洗直到满足预先确定的最严格的结转限制。必须的1前面产品的结转是次要的。清洗减少潜在的结转量达到一个不太严格的限制限，如级别2要求的。从不要求到必须进行增加（较低的验收结转限）0如果前面产品的结转是不重要的，仅仅需要粗略的清洗不要求关于如何对在多功能API工厂中典型的产品结转情况清洗级别如何制定的方法在图一中列出。 图一: 典型的产品结转方案图0或1中间体B-3中间体A-3API-工艺A API-工艺B1或2000000221物理操作002201或200或10物理操作中间体A-1成品API B (净化)成品API A(净化)粗体API B粗体API A中间体B-1中间体B-2中间体A-2 一般来讲，在合路限中从前期的步骤到最后的API，彻底清洗将增多而前面产物的结转将减少，这是因为早期的步骤要经过进一步的处理和/或提纯，因此潜在的结转经过进一步处理后将减少，图一就是基于这种方法制定清洗级别的。 主要的是两个不同产品之间的转换将会对所需的清洗级别有很大的影响：1. 前面的和后面的产品属于同一个合成路限（在工艺A或工艺B内部进行转换）。2. 前面的和后面的产品不属于同一个合成路限（A-x- 到 B-x；x=0；1；2；3包含粗体和成品API A 和B）。如果产品是在同一个合成路限内进行转化（1），有可能有两种不同的情况：前面和随后的产品时同一的（竞争清洗）： 这种情况下，可以采用0级，没有清洗验证要求。但是，应该要考虑可能的降解产物，副产物的累积和微生物的生长。如果可以，应该为清洗规定停机时间（直到完成对设备彻底清洗的最大的时间段）。有的情况，比如，在物理处理步骤，批与批之间可能根本没有清洗要求（干燥机，搅拌器，微粉机）。在完成这次运行或规定的停机时候后，进行完全的清洗。同一条合成路限中不同步骤之间的清洗： 可能有两种不同的情况:1. 后面的产品时合成路限的下一步。这种情况影响成品API质量的风险是很小的，因为前面的产品时接下来工艺的起始物料，用于下一步产品的分析方法是能够检测出前面的产品的，并且前面的产品是包含在杂质概况里，还对其进行了限制。因此可以用0级清洗。2. 后面的产品不是合成路限的下一步如果后面的产品次序很靠近成品API步骤，那样就会有把比较高的风险的污染。所以从早期步骤到后面步骤的等级序列希望按照图一所示来制定。在这个例子中，如果A-2在API A标准中没有详述或A-2是有毒的化合物，从A-2到成品 API A的转换就可能要选择级别2。如果有详述或无害的，级别1也可以接受。如果产品转换不是在同一条合成路限内进行（2.）根据生产阶段不同，清洗级别要求也不同。如果后面的产品时API路限中早期阶段，一般来说它的要求比中间体和最后阶段对级别的要求要低。 级别序列在图一中列出，但是，对每个可能的产品转换要进行单独的风险评估，以决定哪个级别是可行的。这种风险评估应该涉及以下几个主题:l 前面产品的毒性/药理活性，它的副产物和降解产物l 接下来产品的最大日剂量l 微生物的生长l 接下来产品的批量l 溶解性，实验，清除前面产品的难度用分类的概念把相似的情况进行归纳和分类，代替对每个清洗情况的调查。（参考第6章，20页）6. 分类和最坏情况评定6.1 引言 在API生产设施中的多功能设备的清洗工艺要达到清洗验证的要求。验证工作量是巨大的。为了尽可能减少要求验证的量，可以采用最坏情况的方法。1. 通过分类程序对产品进行归类。2. 用最坏情况评定程序在每个分组中对最坏的实例进行选择。3. 进行最坏情况的验证。但是，最重要的是对选定的最坏情况要有科学合理的证明性文件。 我们建议，有一个正式的“最坏情况评定项目”，包括能支撑“最坏情况评定”的研究。定下来后，最坏情况评定的结果将在程序验证工作中享有优先权。 这一章对将要进行的工作，验收标准和数据评估的方法学进行了概述。值得强调的是，它只是一个作为指导的例子。设备，生产的物质和程序可能会不同，这样就会产生其它的解决方法而不是在例子中采用的方法。 最坏情况评定优先权将会支持一个结论，清洗程序对这一类的所有药品都是有效的，包括没有单独测试的。6.2 分类程序分类的目的是为了能够证明在清洗验证计划中对于物质对坏情况的评定时科学合理的。首先要做的事是进行分大类和子类-随后我们将根据评定结果从中选出最坏的实例。分类程序应该包括在公司有关清洗验证的政策，SOP或者评估文件里。在这里我们把一个多功能设备，清洁公司作为例子。a） 设备系列清洁公司对综合和单个的有机物都有清洗能力（见图1）。把设备分别分为6个设备系列，并有不同的用途（早期API步骤，最后的API步骤，干燥等）。在A系列中能生产9种物质，在B系列中能生产9种，在C中能生产8种，在D中能生产8种，在E中能生产10种，在F中能生产11种。如果没有分类和评定最坏的实例，就需要对这55个产品中的每一个进行清洗验证研究。第一次分组的标准是在一个组的产品是在同一系列的设备中生产的。关于理想的清洗验证（将在6.3中进行讨论）每个系列都应该被考虑为一个组。理想状况下，将会出现6个最坏的实例。实际上，最坏的实例数通常在两个极端之间（多于6个，小于55）。清洁公司最坏 X X实例X X XX X XX XX X 最坏 实例X X XX X XXX X X 最坏实例 X XX X最坏 X X实例X X XX X XX X XX X X最坏 X X实例X X 最坏实例X X XX X XA系列 B系列 C系列D系列 E系列 F系列图1 清洁公司的理想模式（一个系列为一组）给出6个最坏的实例 在这个例子中主要的分类是根据不同的系列。 下面是设备分类：l A系列 l B系列l C系列l D系列l E系列l F系列b） 物质如果为了同样的目的存在两个或更多的系列（比如早期API步骤，最后API精制，干燥等），就要对在每个系列中将对哪个产品进行生产做出选择。根据下面方法中的一个或多个，或它们之间相互结合，可以选择在同一系列中进行物质的组合。l 生产具有相同清洗程序的同系列物质l 生产具有低的治疗剂量及日剂量或批量的同系列物质（和相反的）l 生产具有低的治疗剂量的同系列物质（或相反的）l 生产无毒的同系列物质l 生产具有高的溶解的同系列物质（和相反的） 选择也可以具有很大的灵活性，但是这可能导致对残留物低的限制值（例如如果被清除的物质有个低的治疗剂量，而后面的物质有一个很较小的批量和/或高的日剂量），这样就需要更长的清洗时间。几个清洗程序对比一个清洗程序的优点和缺点将在6.3进行讨论。有关不同方法的效果解释说明在6.4。6.3清洗程序 在同一系列中通常有几种产品被生产，就需要有几种清洗程序。为了保证能够进行分类，剂可以采用第二个标准，在同一组内就采用同样的清洗程序（方法）。 如果出现下面情况，就可以考虑同样的清洗程序（在变更产品之前）：1. 同样或等同的清洗记录/清洗SOPs。2. 同样的溶剂，溶解度或相似的性质。对于API,清洗程序经常要求用较少的次数最大限度的清洗掉具体的某个物质。在很多情况下每个产品都有具体的清洗程序。几个清洗程序对比一个清洗程序的优点和缺点在下表中列出。对所有物质的相同的清洗程序（用于清洗最困难的物质）- 不是每个产品的最佳清洗程序 平均清洗时间比较长以及溶剂的消耗比较大- 通常对所有物质有效残留的一个低的限制条件+ 清洗验证研究最小数（可能是1）对每个物质的最佳清洗程序- 清洗验证研究最大数（和清洗程序一样多）+ 平均最小的清洗时间 在这个例子中，清洁公司对清洁程序进行了评估，对清洗程序进行了核查并进行了不同的分类。在同一类中的物质用同样的溶剂同样的方法进行清洗，通常它们相互之间表现出相似的化学性质（如碱性，化学结构等）。在这个例子中，总的包含4个清洗程序： 等级 水溶性物质 等级 物质-B型 等级 溶于丙酮的物质 等级 特殊物质分类6.4调查和最坏实例评定（WCR） 根据适当的标准，在清洗验证计划中，最坏实例评定研究将优先考虑现有的药物。清洁公司根据他们工厂的制剂选用了以下的标准（公司应该对单个情况进行评估）:a) 最难清洗的：根据生产经验b) 在所用溶剂中的溶解度c) 最大的毒性d) 最小的治疗剂量e) 最低的限制条件（根据治疗剂量/毒性数据，批量，表面积等得到的）f) 其他有科学的理由 为了能够每条标准科学的评定提供文件证明，需要进行调查，并写正式的报告。每一个标准分组都应该有相关的说明项。说明项可以从该项目（即溶解度和毒性）相关的文献上选择。其他情况的评定是在科学的调查和对有关清洗过程经验数据的收集（即来自生产的经验）。根据通常用肉眼检测的方法检测出实际情况的可能性，选择擦拭限（根据治疗剂量/毒性数据，批量，表面积等得到的）的说明项。a） 最难清洗的-根据生产经验一个可用的标准是关于一个物质清洗难度的生产经验。这个研究推荐采用与操作者和监管者面对面的方式进行。采用标准的问卷形式，将答案填写其中。根据下面推荐的3类，将进行难清洗物质的确定和对清洗难度的评定。员工的意见是主观的，因此这里就不存在科学的理由。 类别： 1=简单 2=中等难度 3=很难b） 溶解度 根据物质在所用清洗溶剂中的溶解度来进行溶解度的评定。下表是建议评级和解释。说明项1 - page 53 - US24 .Reference Tables (Description and Solubility, 2254)。组 包含的说明项 溶解重量为1的溶质所需的溶剂的体积1 极易溶易溶小于11-102 可溶的难容的 10-3030-1003 微溶的极微溶的几乎不溶的不溶100-10001000-10 000大于10 000-c） 毒性 对有毒和无毒物质的分类以及根据毒性的评级进行评估。下表是可能的评级和解释。说明项在2 -page 53 - Casarett, Doull,s; Toxicology - The Basic Science of Poisons; Ed.2; 1980. 组 包括的说明项人类口服可能致命量 (mg/kg) 1 无毒15 000 微毒5 000 - 15 000 2 中等毒性 500 - 5 000 3 很毒50 - 500 4 非常毒5 - 50 5 剧毒1000 mg2100-1000 mg310-99 mg41-9 mg51 mge） 限制 值 根据程序计算物质的擦拭验收限制值。根据MACO和产品接触面积计算出擦拭限（见4.2.4） 限制值= MACO产品接触面积 从这个计算过程中很明显，我们需要知道产品的组合和接触面积。在研究过程中，我们要对不同类设备物质的组合进行评估。如果某个物质有一个比较低的擦拭限，最好是到另一个系列中进行生产。低的擦拭限需要一个清洗能力很强的清洗工艺，和很低的检测限的分析方法。 评定组说明项理由1高的限制值通过肉眼就可以很容易检测出2中高限制值通过肉眼能检测出3中低限制值也许通过肉眼能检测出4低限制值通过肉眼不容易检测出5很低限制值根本不可能通过肉眼检测出f） 其他科学的理由除了上面a）-e）提到的，也可以用其它的科学标准。6.5 最坏实例评定 通过设备类（系列/设备）和清洗类（程序）把物质科学地组合排列。所有类中的每个现有组合都可以考虑为一组。当进行分类后，最坏实例评定就开始了。在每一组中至少有一个最坏实例将进行清洗验证研究。可以采用例子中清洁公司的评定程序。a） 评定程序 在评定最坏实例的过程中，要对每个设备类的的每个物质的调查结果进行总结。如果清洁程序的评估结果表明有些物质有单独的清洗程序，那么这些物质中个每一个将单独作为一组（同时也是最坏实例）。 如果在清洗类（系列/设备）的所有物质都进行了检测，那么每个物质将会有单独的擦拭限。对一个大类只需要对最坏的实例进行检测，采用下面所描述的方法。当根据最坏实例给予优先考虑的时候，通常采用下面的方法学。 普遍通用的残留限的选择 评估是否计算出的最低限对所有的物质适用。如果是适用的，这个擦拭限将作为具体设备的普遍通用的限制条件。如果最低的限制作为一个对所有物质的通用的限制条件太低的时候，就考虑对倒数第二低的限制限进行评估。 清洗工艺验证标准：1. 对需要进行普遍通用限制的物质，每个清洗方法要求对溶解度最低的物质进行检测。如果有一个以上的物质能够达到这个标准，那么这个物质就将作为根据经验得到的最难清洗的物质被选择。2. 没有被列入分类里面的任何物质要进行单独低的验证。b） 评估评级根据颁发的方案，其中对评级的方法和程序都有规定，进行对最坏实例的评定。然后需要进行在6.4a）-f）中提到的调查（并被附在方案或报告后面以支持评定和合理性）。针对每类设备（如干燥器）的设置一个矩阵图系统，这样就可以很明显的从下表中看出清洁公司的A系列被选择。这种情况下，为A填写一份正式的评定矩阵。在A中生产的物质总共有4个清洗级别。所有的级别作为行引入矩阵图里。 物质 清洗方法的级别 a）最难清洗*b): 溶解度 c): 毒性 d): 治疗剂量 e): 擦拭限制 f): 其他EIII 2.3 1 4 3 4 NA FIV 2.2 1 2 4 4 NA CIII 2.1 1 3 2 4 NA LIII 1.9 1 3 3 4 NA O II 2.8 2 2 3 4 NA MII 2.5 2 2 3 3 NA PIII 2.2 1 2 3 4 NA R I 1.6 2 3 3 4 NA T I 1.8 1 2 3 4 NA *每一个数字是操作者和监管者对问题回答的平均值。最低限制是22g/dm2 （F），但是通用限制是40g/dm2 ，因为其他物质都在42g/dm2 以上。因此，根据第2条标准（6.5 a）将检测F。在每一个分类中在所用溶剂中溶解度最低的的物质将被检测（根据第1条标准）。这种情况下3个物质在限制条件为40g/dm2 的情况下被检测。评定结果如下表： 验证标准 分类 物质 擦拭限 注释1.通用限制 NA F 22g/dm2 由于比通用限制低，所以要进行检测2.在每一类中 R 40g/dm2 的最坏实例 II: Q 40g/dm2 E 40g/dm2 NA NA 唯一的产品F，在低的限制值下检测如果享有最高优先权的物质不是经常性的生产，那么就对第二优先的物质进行检测以保证在清洗程序对这一类的其他物质是满足要求的。最高优先权的物质将在起第一次出现的时候进行检测。 清洁公司所有系列的WCR例子导致有20个最坏的实例要进行检测。相当于没有评定的实例小于55个，但是比理想状态下的6个要多，这是因为在实际中每个设备系列可能存在很多清洗分类而不是理想状态下只有一类。但是，这种选择会使对于每个产品分类的清洗方法更有效。根据评定结果，将有一个关于清洗验证计划中物质的优先权的报告。我们建议应该进行适当的背景调查，并被批准，附在方案或报告之后.c) 重新评定对WCR也应该进行变更控制。如果评定的情况发生了变化，就要进行重新评定。下面给出了具体的例子说明哪里需要正式的重新评定程序。l 清洗方法发生变化l 工艺变化l 变换/新增产品l 变换/新设备 重新评定后，应该发布正式的控制文件，其中包括一个最坏实例表，有对相关物质/设备/方法提出的结果，其类型与原来的评定一样。7 残留量的确定7.1 引言这一节主要对如何根据监管部门的要求1 .page 53 -, actual requirements on analytical validation 2 . page 53 and experience.对清洗过的设备中残留量的确定。 这节包括了在分析和取样方法验证上的具体的要求。给出了更详细的取样例子和一个有关在分析方法使用上的简短的评论。推荐了几个计算残留量的公式。 但是验收限制（Mper）是一个计算值（见验收限制章节），代表了设备清洁标准。设备上的残留量是系统1的目标值，必须根据恰当的方法进行确定。确定主要分两步进行，分别是取样和样品中污染物的定量。 因为有关设备清洁度的决定是要承担产品质量风险的，它必须是在科学合理的M值（和Mper，见验收限制）的基础上制定。因此确定M值的方法必须经过验证1 . page 53.为了验证，至少要确定特异性，敏感度和回收率。 为了验证，可以在与设备表面相似的表面弄上预计的污染物，接着回收污染物，并用将被验证的方法进行分析。如果取样和分析方法可以同时验证的话，至少需要回收率和敏感度（定量极限-LOQ，或检测限-LOD）.7.2 验证要求