重视高磷血症的治疗,防治血管钙化

福建医科大学附属第一医院肾内科 潘阳彬,主要内容,透析患者血管钙化的危害及形成原因透析患者血管钙化的防治策略碳酸镧：血管钙化患者的信心之选,血管钙化的定义及类型,血管钙化是指矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性沉积于血管组织。血管钙化通常随正常衰老而发生，在某些疾病状态下如糖尿病、心血管疾病以及特殊的遗传性疾病等，可加速钙化的发生。慢性肾脏病(CKD)是血管钙化最常见的病因之一。CKD患者血管钙化类型主要包括：冠脉钙化、主动脉钙化、瓣膜钙化及钙化防御*。,*钙化防御又称钙化性尿毒症小动脉病，是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血坏死为特征的疾病，表现为皮肤溃疡，严重者可出现坏疽。,冠脉钙化,主动脉钙化,瓣膜钙化,钙化防御,魏培丹等. 中华临床医师杂志（电子版）. 2013;7(6):2310-2313.,无论是否透析，随CKD进展，血管钙化比例越来越高,血管钙化患者比例(%),CKD5期,肾功能正常,持续透析,CKD4期,1.Sigrist et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 2.Raggi et al. J Am Coll Cardiol 2002; 3.Block et al. Kidney Int 2005.,大量研究显示：透析患者血管钙化的发生率均在70%以上,Kalpakian MA, et al. Semin Dial. 2007 Mar-Apr;20(2):139-43.,透析时间越久，血管钙化发生率越高,Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000; 342(20)1478-1483.,39例终末期肾病患者冠状动脉钙化发生率,其他导致血管钙化的原因,与心血管相关的因素：年龄高血压糖尿病高脂血症贫血营养不良肥胖吸烟,与CKD相关的其他因素：高磷血症高钙血症磷结合剂使用不当大剂量使用活性维生素D骨化三醇水平过低iPTH水平降低或升高炎症反应尿毒症毒素,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.,血磷升高通过多个途径导致血管钙化,1.Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.2.Lau WL et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 March;18(2):105-112.,另外，血磷升高导致血管内皮细胞间基质降解，同时刺激血管平滑肌细胞收缩，导致细胞间隙增加，促进使含钙的脂质小泡在在血管下沉积，最终导致血管钙化2。,血磷水平越高，血管钙化越严重,Wang XH, et al. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2015 Aug;35(4):508-13.,在一项评估碳酸镧对持续血透患者血管钙化影响的研究中，对试验组28例患者基线时血磷水平和腹主动脉钙化情况进行分析,血磷水平(mmol/L),腹主动脉钙化评分,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,基线时,0,5,10,15,20,25,1.5,1.7,1.9,2.1,2.3,2.5,2.7,2.9,3.1,血磷每升高1mg/dL，使各部位血管钙化风险显著增加（队列研究）,胸主动脉钙化风险33%P=0.001,二尖瓣钙化风险61%P=0.008,共纳入439例无心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。,冠状动脉钙化风险22%P=0.001,血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,国内外指南均认为：血管钙化是3-5期透析患者最大的心血管风险因素,We suggest that patients with CKD stages 3-5D with known vascular/valvular calcification be considered at highest cardiovascular risk (2A).当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别(2A),KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013.,透析患者血管钙化程度与死亡率呈正相关,Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.,共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系,主要内容,透析患者血管钙化的危害及形成原因透析患者血管钙化的防治策略碳酸镧：血管钙化患者的信心之选,指南建议：透析患者应定期进行血管钙化评估,CKD 3-5D期患者建议6到12月进行一次心血管钙化评估在众多的检测手段中，以CT为基础的影像学技术（EBCT和MSCT）敏感性和特异性高，是血管钙化诊断的金标准。,慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,透析患者血管钙化防治的三大策略,慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,三大策略实施要点,高磷血症防治包括：控制磷的摄入，选择性使用磷结合剂以及增加血液透析治疗频率和时间。对于合并血管钙化的高磷血症患者，建议使用非含钙磷结合剂。对于高钙血症持续存在患者，不建议使用含钙磷结合剂。活性维生素D及其类似物可用于治疗继发性甲状腺功能亢进，但在使用过程中应监测血钙和血磷水平。避免高钙血症和高磷血症的发生。,慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,主要内容,透析患者血管钙化的危害及形成原因透析患者血管钙化的防治策略碳酸镧：血管钙化患者的信心之选,福斯利诺(碳酸镧)-不含钙的新一代超强磷结合剂,镧元素：1839年由Mosander发现分子量：139道尔顿（有两个稳定同位素）广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2,1.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.2.Cetiner ZS, et al. Chem Geol. 2005;217:147-169.,碳酸镧在胃肠道药物作用特点,镧在胃肠道3-7pH范围内对磷均有高度亲和力，利于与磷充分结合,Autissier V, et al. J Pharm Sci 2007;96:28182827; Fallingborg J, et al. Aliment Pharmacol Ther 1989;3:605613; Sheikh MS, et al. J Clin Invest 1989;83:6673; Rosenbaum DP, et al. Nephrol Dial Transplant 1997;12:961964.,碳酸镧用药1周，快速降磷,一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或盐酸司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。,Sprague SM, et al，Clin Nephrol. 2009;72(4):252-258.,碳酸镧显著降磷并维持透析患者血磷水平达标,一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,对于中国患者，碳酸镧疗效同样卓越可靠,Xu J, et al. BMC Nephrol. 2013;29:1-11.,经4周滴定治疗后，有61.6%患者血磷得到控制。维持期末，与安慰组只有13.3%的患者相比，碳酸镧组有57.9%的患者血磷水平1.78 mmol/L(P=0.0001)。,在中国大陆12家三甲医院进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入258例18-70岁持续透析伴高磷血症患者，随机分别接受碳酸镧或安慰剂治疗，旨在评估碳酸镧对高磷血症的疗效及安全性。,整个研究中每次随访平均血磷浓度,碳酸镧长期治疗，疗效持久稳定,周,碳酸镧治疗3年，可使69%的患者血磷水平达标,一项多中心、随机对照研究，共入组800例血磷浓度1.80mmol/L的透析患者，分别给予口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年，主要观察血磷的变化情况。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102:c61-c71.,碳酸镧较碳酸钙拥有更低的钙负荷,Toida T, et al. Clinical Nephrology. 2012:78(3):216-223,*p0.05 vs基线,碳酸镧(n=42),碳酸钙(n=42),0,0.5,1,2,1.5,2.5,3,(月),血钙(mg/dl),9.6,9.1,8.6,8.1,10.1,7.6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,N=50，血液透析患者，随机接受碳酸镧或碳酸钙治疗3个月，之后经过2周洗脱期，进行交叉治疗。评估碳酸镧对血液透析患者的疗效以及对血钙的影响,碳酸镧治疗高钙血症发生率极低,碳酸钙,碳酸镧,P0.001,高钙血症患者比例(%),一项多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。,Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,碳酸镧治疗患者PTH水平维持在正常范围,研究周,血清PTH (pg/mL),0,150,200,250,300,筛选,52,16,18,20,22,24,50,100,14,43,26,14,7,3,K/DOQI指南推荐CKD5期患者PTH目标范围,研究月,一项开放性的、多中心、平行组对照研究，共纳入1359例血磷水平 5.9mg/dl的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天，n=682）或标准治疗（n=677）,随访2年，旨在评估碳酸镧的疗效及安全性。,*对照治疗包括含钙磷结合剂（78%）、含铝、含镁磷结合及司维拉姆治疗,Finn WF et al. Clin Nephrol. 2006;65:191-202.,骨活检证实，碳酸镧治疗1年明显改善骨转化,DHaese PC et al. Kidney Int. 2003;63(suppl 85):S73-S78.,骨活检证实，碳酸镧治疗1年骨异常情况明显改善,Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.,治疗1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例,在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。*入组时做第一次骨活检,动物研究显示：碳酸镧显著抑制钙在主动脉沉积,66只雄性SD大鼠经7天标准喂食后随机分为6组，分别为正常组(CNT组；1.2% P；n=10)、CKD低磷饮食组(CKD-LP组；0.3% P；n=10)、CKD中磷饮食组(CKD-MP组；0.6% P；n=10)、CKD高磷饮食组(CKD-HP组；0.9% P；n=12)、CKD极高磷饮食组(CKD-EP组；1.2% P；n=14)和CKD极高磷饮食添加6%碳酸镧组(CKD-LaC组；1.2% P；n=10)，试验为期8周。,Yamada S, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Jun 15;306(12):F1418-28.,动物研究显示：碳酸镧可延缓动脉中层钙化,Con：正常组(n=15)；CRF：慢性肾衰组(n=15)；2%La：慢性肾衰+2%La(n=15),研究设计,动脉中层钙化情况,VonKossa染色,0: 无; 1: 点状钙化; 2: 片状钙化; 3: 钙化环状融合,Yu C, et al. Life Sci. 2013 Oct 17;93(17):646-53.,欧美临床研究显示：碳酸镧可延缓动脉钙化进展,随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。,Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.,与碳酸钙相比，碳酸镧显著延缓主动脉钙化进展,对已发生钙化的血管，碳酸镧能否逆转？,一项随机对照试点研究：比较碳酸镧和含钙磷结合剂对血管钙化的作用,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,研究设计,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,碳酸镧治疗6个月能显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化,冠状动脉钙化评分变化值,P=0.036,碳酸钙组(n=23),碳酸镧组(n=19),冠状动脉钙化评分变化百分比(%),-6.4%,41.2%,36.8%,n=42,n=19,n=23,0到6个月,6到12个月,P=0.024,换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降,换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,一项小样本前瞻性研究：探讨血透患者冠状动脉钙化进展与血管内皮功能的关系,Kalil RS, et al. Clin Nephrol. 2012 Jul;78(1):1-9.,碳酸镧治疗6个月能显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化,随机平行对照研究，共纳入13例持续血透患者分别接受碳酸镧(n=7)或其他磷结合剂治疗(n=6),Kalil RS, et al. Clin Nephrol. 2012 Jul;78(1):1-9.,欧美研究(32个月)-碳酸镧显著增加患者生存率,生存率(%),0,20,40,60,80,100,首次用药后月数,P =0.04,32%,多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例18岁以上透析患者，分别给予碳酸镧(n=680)或对照组(n=674)，主要研究终点为全因死亡率。,Wilson R, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(12):3021-3028.,0,4,8,12,16,20,24,28,32,碳酸镧治疗,对照治疗,碳酸镧使65岁以上患者生存率提高32%,日本研究(3年研究)：碳酸镧治疗显著增加透析患者生存率,Komaba H, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015 Jan;30(1):107-14,回顾性收集2008-2011年间日本22个透析中心的2292例持续血透患者，对其中血磷水平6.0mg/dl患者接受碳酸镧或其他磷结合剂治疗患者生存率进行分析。,碳酸镧组其他磷结合剂组,(HR, 0.52; 95% CI, 0.28-0.95; P=0.03),48%,生存率(%),80,85,90,95,100,0,1,2,3,时间(年),碳酸镧使血磷水平6.0mg/dl以上患者生存率提高48%,碳酸镧安全性值得信赖,镧在体内的代谢,镧在各组织器官的影响,口服生物利用度低，胃肠道吸收0.002%,碳酸镧在肠道与磷酸相结合形成不溶性化合物,不溶性磷酸镧随粪便排出体外,不通过血脑屏障，对中枢神经系统无影响,血药浓度极低（约0.5ng/ml），且无累积,在肝脏基本无蓄积，肝脏耐受性好,经肾排泄仅占摄入量0.000031%，不增加肾脏负担,镧在骨的浓度极微量。且分布均匀，因此不影响成骨,碳酸镧最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐等，发生率与其他磷结合剂相当。,1.Persy VP, et al. Semin Dial. 2006;19(3):195-199.2.Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1):c8-c19.,福斯利诺的包装规格和保质期,福斯利诺是咀嚼片，在中国有3种规格获得批准：500mg, 750mg, 1000mg目前在中国市场出售的规格为：500mg采用高密度聚乙烯瓶包装，分为：每瓶含20片每个中包装含6瓶每个大包装含6个中包装25以下密封保存保质期为36个月,41,FOSRENOL Summary of Product Characteristics. Shire Pharmaceuticals Limited,市售的福斯利诺咀嚼片*,*请注意，该图并非实物大小,福斯利诺起始剂量推荐,42,磷结合量比较：,1. Adapted from Sheikh MS et al. J Clin Invest 1989;83:6673;2. Adapted from Martin P et al. Am J Kidney Dis 2011;57:7006,Calcium acetate：Contains 25% elemental Ca2+ (169mg elemental Ca2+ per 667mg cap)Calcium carbonate：Contains 40% elemental Ca2+ (200mg elemental Ca2+ per 500mg CaCO3)Lanthanum carbonate： Contains 500 elemental lanthanum per 500mg wafer,-From KDIGO: table 19,研究数据：1000mg醋酸钙钙元素（相当于6片667mg药物），结合磷177.2mg11000mg碳酸钙钙元素（相当于5片500mg药物），结合磷116.8mg11000mg碳酸镧镧元素（相当于2片500mg药物），结合磷135.1mg22400mg碳酸司维拉姆 (相当于3片800mg的药物)，结合磷63.2mg2,以此推算（供参考）：,病例介绍,患者郑XX，男性，36岁，主诉：纳差、乏力5年，维持性腹膜透析4年，皮肤瘙痒1年现病史：于4年前无明显诱因出现纳差、乏力，晨起眼睑浮肿，无心慌胸痛，无尿量改变，无皮疹、关节酸痛等不适，查血压165/100mmHg，于门诊查肾功能血肌酐1758umol/L，诊断“慢性肾小球肾炎，慢性肾功能不全5期”。收住入院并于2012年3月行腹膜透析治疗,病例介绍,腹膜透析方案： 起始为1.5%PD ，1500ml/次，每日3次，CAPD，此后根据尿量及相关检查情况调整 近2年方案：1.5%PD ，2000ml /次，每日4次，CAPD 近一年来出现皮肤瘙痒，夜间入睡困难,病例介绍,检查（ 2012.2.23 ）,血常规：WBC 7.03x109/L，RBC 3.41x1012/L，Hb 113g/L，PLT 164.0109/L临床化学检验：尿素36.30mmol/L ，肌酐(酶法)1758.0umol/L，尿酸622.9umol/L，白蛋白36.3g/L，血钙1.41 mmol/L，血磷1.58 mmol/LPTH：477pg/ml ,CKD-MBD治疗方案（一）,碳酸钙，0.6 TID（餐中嚼服）罗盖全，0.25-0.5g QD保持透析充分，KT/V维持于1.7左右蛋白摄入控制在1.0/kg.d左右，限制高磷食物的摄入维持治疗了3年，此间复查血钙维持在2.12-2.65 mmol/L，血磷在1.45-1.88 mmol/LPTH：维持在195-477pg/ml