抗菌药物的合理应用

副主任药师/副教授,杨思芸简介,任职情况 南充市中心医院临床药学科副主任 卫生部临床药师培训基地带教老师 四川省药学会临床药学专委会委员 四川省医院会医院药学专委会青年委员 南充市药事管理质控中心秘书长 南充市药学会副秘书长,抗菌药物的合理应用及案例,杨思芸,南充市中心医院临床药学科,医疗机构是药品流通的终端环节，是人们看病用药的主要场所。药物治疗是整个医疗活动最重要的部分，药品安全贯穿药品使用的始终。,5,Friend,Enemy,治愈疾病,发挥疗效,不良反应,药品不良反应（已知、未知）药品质量说明书,不合理用药认知局限用药差错,处方执行用药监护,药品调配处方审核用药指导,影响药物临床应用安全性的因素,7,药物种类,Case1：喹诺酮类,加替沙星在光照后失去环丙基和羧基活性基团,Case1：喹诺酮类,所有喹诺酮的光分解产物都表现出10 倍以上的细胞毒性。光照下在偏碱性溶液中光解反应速度最快，在酸性溶液中的光解反应速度最慢。建议溶媒一般选择5%葡萄糖注射液，并且避光。,Case1：喹诺酮类,*氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星禁与含氯离子的溶液配伍,光线促进了药物的自动氧化光线促使药物差向异构化变质光线加速药物的聚合变质光线可促成药物水解变质,光线对药物的影响,Case1：喹诺酮类,药源性疾病产生药疗纠纷增加治疗费用增加,Case2,抗菌药物、抗精神病药、中药注射剂首次用药发生时间集中在1d28d重复用药发生时间在5min8h,大疱性表皮松解型药疹,Case2,无指征使用抗菌药物,2011.8.6入院：诊断为慢性肾功能不全，加替沙星2011.8.7-8.26 更换为拉氧头孢，甲泼尼龙80mg2011.8.27出院：金水宝，强的松，钙尔奇D2011.9.20门诊诊断：CRF，头孢拉定,Case2,男性患者，45岁诊断： 1.胃溃疡 2.慢性前列腺炎急性发作处方： 奥美拉唑20mg，bid 铝碳酸镁1g，tid 左氧氟沙星0.5g，Qd疗程：30天,Case3,Case4,某医院儿科静脉滴注头孢他啶、头孢硫脒、头孢唑啉、青霉素等药物，均以500ml生理盐水为溶媒，一日一次，两天内先后有15例患儿出现过敏样反应（皮试阴性）。,分析： （1）群发事件； （2）-内酰胺类抗生素稳定性差，容易水解，同时受时间、温度、光线等的影响较大； （3）液体量过大，静滴时间过长，水解生成致敏物质增多； （4）正值夏日，室内（未开空调）温度300C。,某患儿诊断为重症肺炎，给予阿奇霉素联合头孢匹胺静脉滴注，药物先后滴入的过程中，墨菲管中出现乳白色浑浊，引起病人及家属极大不满，投诉到医务科。,Case 5,分析：（1）阿奇霉素一般不和头孢匹胺联合使用，在重症肺炎及生物被膜细菌感染中联用效果显著；（2）头孢匹胺和阿奇霉素存在配伍禁忌，迅速产生乳白色浑浊；（3）不可以同瓶静滴，先后输入必须用生理盐水冲管。,男性患者 20岁；65kg诊断：上呼吸道感染处方： 头孢拉定胶囊0.25g24粒 sig：0.25g，tid疗程7天,Case 6,? 化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌物选择,抗菌药物选用：,首选青霉素可选头孢菌素阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮类的适应证，减少耐药菌产生,常见病原菌：,化脓性链球菌,-内酰胺类抗菌药物,青霉素类头孢菌素类头霉素类单酰胺类氧头孢烯类-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类,-内酰胺类抗菌药物的共同特性,结构上均具有-内酰胺环杀菌剂多数品种半衰期1h左右，需每日多次给药临床应用指征广，可用于各类细菌性感染多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药相同特性品种间存在交叉耐药,为临床最为常用的一类抗菌药物,-内酰胺类抗菌药物的不同特性,分为多个亚类，各亚类内品种间抗菌谱也不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌谱不同；各品种的代谢、排泄途径不同，在脏器功能不全等特殊人群需作不同的剂量调整；各品种间不良反应不同。,特点:杀菌作用强、毒性低新品种抗菌谱广、价廉青霉素G大剂量CSF浓度高过敏反应率高,青霉素类penecillins,青霉烷,青霉素类,不耐酶青霉素,青霉素G,首选用药：溶链（猩红热、丹毒、蜂窝织炎）、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热,不良反应,主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热等其他不良反应发生率低,临床适应证：,对链球菌属包括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度抗菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（PISP、PRSP）,青霉素仍为许多感染的首选药，价廉，除过敏反应外，不良反应少，各级医院必备抗菌药物,不耐酶青霉素,青霉素V,抗菌谱与青霉素G相仿，抗菌活性青霉素较差 对胃酸稳定性高，可口服给药，生物利用度60 每日1-2g，分4次口服,苄星青霉素,为青霉素的二苄基乙二胺盐，长效青霉素用于风湿热的预防,耐酶青霉素,常用品种：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、萘夫西林抗菌作用：,对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿 色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性革兰阴性杆菌对其耐药，MRSA对其耐药,其抗菌作用特点是：耐酸性比氨苄西林强（口服等量药物，血药浓度比氨苄西林高一倍），杀菌作用（尤其是对某些链球菌和沙门菌属的杀菌作用）优于氨苄西林。抗菌谱：链球菌属、葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌及幽门螺杆菌。其酶抑制剂注射液的稳定性与其浓度有关，配制的本品注射液应在20min内立即使用，用3040min的时间完成点滴。,国内阿莫西林临床应用多，应备有。,广谱青霉素:阿莫西林,氨苄西林：化脓性链球菌、无乳链球菌（G+球菌）、肺炎链球菌有较强活性，但略逊于青霉素，对肠球菌属和李斯特菌属（有7个菌种 ）的作用优于青霉素多数肠杆菌属、脆弱拟杆菌、铜绿假单胞菌等对本药耐药。,临床应用 首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感染等其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等,广谱青霉素:氨苄西林,广谱青霉素:抗假单胞菌青霉素,品种：哌拉西林、替卡西林、磺苄西林对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨苄西林临床适应证：,铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的败血症，呼吸道感染，尿路感染，胆道感染，腹腔感染，妇科感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染严重感染，常与氨基苷类抗生素合用,替卡西林、磺苄西林的抗菌活性较差，临床应用少,脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林,对链球菌、肠球菌及铜绿假单胞菌具较好抗菌活性临床适应证： 主要用于治疗铜绿假单胞菌及其它敏感革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染及败血症、脑膜炎等。严重感染与氨基糖苷类合用给药方案：,青霉素与氨苄西林的比较,青霉素、头孢菌素皮试,卫生部规定，青霉素需要皮试青霉素过敏发生率与药物纯度有关使用青霉素前须详细询问病史,既往用药史及过敏史，包括青霉素类及其他药物家族史食物过敏史过敏性疾病史如过敏性哮喘头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率38青霉素过敏者，慎用头孢菌素；如有青霉素严重过敏史者，禁用头孢菌素头孢菌素皮试卫生部无规定，也无国内外标准,头孢菌素类Cephalosporins,头孢烯,第一代：头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄（口服）、头孢硫脒、头孢替唑 第二代：头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服) 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服） 第四代：头孢吡肟、头孢克罗、头孢匹罗,各代头孢菌素特性比较,第一代头孢菌素,特点,品种,对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌 作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆等有活性 对-内酰胺酶不稳定 血半衰期大多较短，不易进CSF 对肾脏有一定毒性,头孢唑林、头孢硫脒、头孢替唑、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢羟氨苄（口服）,头孢唑林,头孢唑林,药物在全身分布良好，能透入胸水获得有效抗菌浓度，腹水中浓度为血药浓度的90%。本药能透过胎盘屏障，胎儿血药浓度约为母体血药浓度的70%-90%，但难以透过血-脑屏障，药物在乳汁中含量也较低。本药蛋白结合率为74%-86%。静滴、静推：一般用量，0.51g/次，24/日，病情严重者可增加至一日6g。可作为外科手术的预防用药,头孢硫脒,本药为我国研制的第一代头孢菌素。本药吸收后以胆汁中浓度最高，其次为肝、肾、脾、肺、胃、肠等。脑组织浓度较低（不易透过血-脑屏障）头孢硫脒半合成头孢菌素，属第一代头孢，对G+球菌，尤其是葡萄球菌和肠球菌属具有很强的抗菌活性。本品在体内不代谢，主要以原形经肾排出，头孢硫脒不宜与10%葡萄糖注射液配伍使用。不良反应较少,主要为过敏反应。有研究发现示头孢硫脒对MRSA 和MRCNS有一定的抗菌活性, 虽不如万古霉素，但明显优于苯唑西林、头孢唑林、头孢曲松、克林霉素、红霉素等。成人：每次2g，2-4次/日,常见手术预防用抗菌药物表（卫办医政发200938号文件）,注：1、常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g； 2、对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染,首次提出不使用抗菌药物的手术种类,住院患者手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时（剖宫产手术除外），抗菌药物品种选择和使用疗程合理。I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%；其中，腹股沟疝修补术（包括补片修补术）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切除手术和经血管途径介入诊断手术患者原则上不预防使用抗菌药物。,2012年抗菌药物临床应用专项整治重点内容之一,第二代头孢菌素,对G+菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好抗菌作用，对绿脓无活性对-内酰胺酶较稳定头孢呋辛等在CSF中达一定浓度肾毒性轻,特点,头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服),品种,敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染,适应证,头孢呋辛,一般用法：一次0.75-1.5g，每8小时1次。,头孢克洛,第二代口服头孢菌素 ；抗菌谱：吲哚阳性变形杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属、肠球菌属和铜绿假单胞菌等对本药耐药。本药口服吸收良好，药物吸收后分布于大部分器官组织及组织液中，其中在唾液和泪液中浓度较高，在中耳脓液中可达有效抗菌浓度，在脑组织中的浓度较低。,常见手术预防用抗菌药物表（卫办医政发200938号文件）,1、常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g； 头孢呋辛 1.5g。2、对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染,第三代头孢菌素,对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对G-菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好对-内酰胺酶稳定脑脊液中达一定浓度基本无肾毒性,头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服）,特点:,品种：,头孢曲松Ceftrixone,对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用药物吸收后，组织穿透力强，体内分布广，可在各组织、体腔、体液中达有效抗菌浓度，其中尤以胆汁中浓度较高，药物能透过血-脑脊液屏障（脑脊液中能达到抑制大多数革兰阴性菌的有效浓度）；也可透过胎盘进入胎儿血循环，并可少量分泌入乳汁中。半衰期7-8h，50%-60%经肾脏随尿液排泄，40%-50%自胆道经肠道排出。每日用药1-2次，一般感染：一次1-2g，一日1次 ，危重病人或由中度敏感菌引起的感染：剂量可增至一次4g。,头孢曲松Ceftrixone,头孢哌酮Cefoperazone,头孢哌酮为半合成的注射用第三代头孢菌素抗菌作用特点 （1）、对革兰阴性杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性杆菌抗菌作用强，明显超过第一代和第二代头孢菌素。 （2）、对革兰阳性球菌抗菌作用不如第一代和部分第二代头孢菌素。抗菌谱：肠球菌、脆弱拟杆菌对本药耐药。,头孢哌酮Cefoperazone,药物吸收后组织穿透力强，体内分布广，可在腹水、尿、胆汁、胆囊壁、痰液、肺、腭扁桃体、鼻粘膜、中耳、肾、输尿管、前列腺、睾丸、子宫、输卵管、骨、脐带血和羊水中达治疗浓度，其中以胆汁和尿中浓度高，本药对血-脑屏障的渗透性较差。药物在体内几乎不代谢。主要经胆汁排泄（约75%自胆汁排出，胆汁中浓度高），其次为经尿排泄，严重肝功能不全或有胆道梗阻者，尿中排泄量可达90%。严重感染：一次2-3g，每8小时一次，一日剂量不宜超过9g，但免疫缺陷患者伴严重感染时剂量可增至一日12g。,头孢他啶Ceftazidime,对革兰阳性菌的抗菌作用差对铜绿假单胞菌具抗菌活性，稍弱于某些氟喹诺酮类药物，但强于其他-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素 ，对厌氧菌有不同程度的抗菌作用。,头孢他啶Ceftazidime,适应证：适用于革兰阴性菌包括铜绿假单孢菌感染如医院获得性肺炎，不适用于社区获得性肺炎,头孢他啶Ceftazidime,可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，出现双硫仑样反应（表现为面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、胃痛、恶心、呕吐、气促、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等）。治疗期间及停药后一周内应避免饮酒，避免口服或静脉输入含乙醇的药物。,头孢匹胺,本品在肝胆组织的分布浓度很高，在女性生殖系统、腹腔内渗液、口腔组织、扁桃体组织、皮肤和烧伤组织及痰液中分布良好。 对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，对包括革兰氏阴性菌在内的细菌亦有广谱抗菌活性。同时，对绿脓杆菌等非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌有很强的抗菌活性。 每天12g，分2次静脉注射或静脉滴注。难治性或严重感染时，根据不同症状可增至每天4g，分23次静脉滴注。,头孢克肟、头孢地尼,口服用第三代头孢菌素头孢地尼使用注意药物间相互作用,常见手术预防用抗菌药物表（卫办医政发200938号文件）,第四代头孢菌素,特点：,适应证：多重耐药菌所致的医院内感染；中性粒细胞减少致难治性 感染；耐药肺链炎球菌感染,对G菌作用强，对肠杆菌属等G菌产生的AmpC酶稳定对铜绿假单胞菌有活性对肺炎球菌、化脓性链球菌、MSSA作用强,对细胞膜的通透性强几乎全部经肾脏排泄，肾功能减退者需减量,与三代头孢相比抗菌谱更广,品 种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定,头孢菌素被公认为最理想的预防用药，但第四代头孢菌素为特殊级使用，不作为围手术期预防用药。,提示一,头霉素类Cephamycins,品 种,头孢美唑Cefmetazole头孢西丁Cefoxitin头孢米诺Cefminox,抗菌活性,较第二代头孢菌素略差也有参考书将头霉素类归入第二代头孢菌素对超广谱内酰胺酶(ESBL)稳定对厌氧菌有效,头霉素类Cephamycins,适应证敏感菌所致呼吸道、尿路等感染需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手术的预防用药,头霉素类不作为I类切口的常规预防用药,提示二,氧头孢烯类Oxacephems：拉氧头孢Latamoxef,抗菌谱广，抗菌性能与第三代头孢菌素相近 ，对大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌属等高度敏感 。对铜绿假单胞菌及脆弱拟杆菌具抗菌活性，对革兰阳性菌的活性差约90%以原型经肾脏排泄，消除半衰期为2.32.8h用于肠杆菌科细菌及拟杆菌属等敏感菌引起的：血流感染；细菌性脑膜炎；肺炎、肺脓肿；腹膜炎、肝脓肿、胆道感染盆腔感染；尿路感染每日12g，分2 次静滴；严重感染每日4g可导致凝血酶原缺乏、血小板减少而引起严重凝血功能障碍和出血补充维生素K，戒酒,单环类：氨曲南,针对需氧的革兰氏阴性杆菌的窄谱抗菌药也是对-内酰胺类过敏患者围术期预防用药选择。,卫办医政发200938号文 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。,提示三,酶抑制剂品种,舒巴坦（Sulbactam)克拉维酸（Clavulanic acid)他唑巴坦（Tazobactam),酶抑制剂作用,通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性扩大抗菌谱，增强抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦不增强对-内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,-内酰胺酶抑制剂-lactam/-lactamase inhibitor,临床常用-内酰胺酶抑制剂,哌拉西林/他唑巴坦：对肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等所致感染敏感,阿莫西林/克拉维酸：同时有静脉及口服制剂氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮/舒巴坦,阿莫西林/舒巴坦 美洛西林/舒巴坦 哌拉西林/舒巴坦 头孢哌酮/他唑巴坦,-内酰胺酶抑制剂的药动学、药效学要求,药动学：两个药物的半衰期应接近药效学：两药的比例应合理，达到最大的抑菌作用,-内酰胺酶抑制剂比较,-内酰胺酶抑制剂的适应证,产-内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗不推荐用于-内酰胺类敏感菌感染、非产-内酰胺酶耐药菌感染,常见手术预防用抗菌药物表（卫办医政发200938号文件）,不得将-内酰胺酶抑制剂作为围手术期预防用药的首选,提 示 四,碳青霉烯类主要品种,在欧美主要市场上市的碳青霉烯类 ： 亚胺培南：1986 美罗培南：1995 (AZ) 厄他培南：2001 多利培南：2007(中国未上市)只在区域市场上市的碳青霉烯类 ： 帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993，日本、 中国、韩国 比阿培南：2002，日本、中国、韩国,碳青霉烯类的比较：体外抗菌谱,亚胺培南/西司他丁,碳青霉烯类注意事项,所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应；肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。,不宜用于治疗轻症感染；更不能作为围手术期预防用药,提 示 五,患者，女，74岁，因“恶心、呕吐、腹痛、腹泻1天”于7月28日入院。入院诊断：急性胃肠炎。治疗：（1）0.9%生理盐水 250ml +甲磺酸帕珠沙星0.5 ivgtt qd”抗感染治疗；（2）胃复安 10mg im”止吐（3）补充水、电解质,Case 7,7月30日（入院后第三天）：患者呕吐、腹痛症状减轻，大便次数减少2次/天，性状微稀，体温正常。但患者感双足脚跟疼痛，双足脚跟不敢着地. 查体：双足跟腱局部压痛，无红肿；右足正侧位X线片未见异常，查抗“o”、类风湿因子均正常，经风湿免疫科会诊排除类风湿性关节炎；7月31日（入院第4天):患者双足脚跟疼痛加重，否认近日外伤史. 综合分析，考虑与帕珠沙星有关，停用，嘱患者卧床休息，局部热敷。8月3日（停药3天后）：患者疼痛症状消失。,帕珠沙星( Pazufloxacin) 为新一代氟喹诺酮类抗菌药物，临床用于治疗革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的感染性疾病. 帕珠沙星不良反应发生率约为3.62%，常见的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹胀等胃肠道症状；失眠、头晕、头痛等神经系统症状；心脏毒性；肝、肾损害；血糖异常；静脉炎；皮疹、瘙痒过敏；跟腱炎是帕珠沙星较少见的不良反应（60岁）和联用糖皮质激素类药物，是帕珠沙星等氟喹诺酮类药物所致跟腱损伤的危险因素。,回顾分析,患者，女，60岁，农民，2009年2月确诊为“肺结核”，给予“利福平+乙胺丁醇+异烟肼”三联抗结核治疗。 2010年2月复查胸片，肺部有空洞形成，诊断：复治性结核，加用司帕沙星，服药10天后，患者出现皮肤瘙痒，未引起重视，继续用药3天，皮损程度进行性加重，全身皮疹，尤以颜面部、手背部等暴露部位皮肤皮损严重，有渗液。,药物所致？何种药物？,Case8,司帕沙星引起的光毒性反应可能性大,既往用药：“利福平+乙胺丁醇+异烟肼”未发生皮疹；加用司帕沙星期间有足够光照时间（ 2010年2月底，3月初）；皮损部位以暴露部位皮肤为甚；光毒性反应是喹诺酮类抗菌药所致的特殊ADR，其临床表现为：通常发生在暴露在光照下的皮肤区域急性发病，类似于晒斑，照射部位出现红斑、丘疹、脱屑和小水疱，可发展至非照射部位，多在用药后3d左右出现；司帕沙星结构与光毒性有关。,母核的8位引入氟原子会引起光毒性，氟罗沙星、洛美沙星或司帕沙星由于它们的结构中8位均由氟取代，所以通常有很高的光毒性。,司帕沙星的光毒性与结构有密切关系,R5位主要影响光毒性,光毒性强度的影响次序大致为：CH3 H NH2,克林沙星洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星曲伐沙星依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星加替沙星,氟罗沙星,男性患者，55岁，有青霉素过敏史诊断：胆道结石、2型糖尿病预防用药：加替沙星。患者投诉：加替沙星为其治疗的禁忌症。工作延伸：调阅本院使用加替沙星所有病历，结果部分2型糖尿病的患者选择了加替沙星抗感染治疗。,Case 9,正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星（600mg/d），3-4天,8名患者出现恶心、呕吐,血中茶碱的浓度为20-41ug/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。,2人心动过速，出现头痛,Case 10,回顾分析,氨茶碱治疗浓度范围在10-20ug/ml，血药浓度与支气管扩张程度呈正相关。茶碱浓度到20ug/ml以上时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头痛，心悸等，然后出现心律失常，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。,喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高。茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性的抑制CYP1A2。氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应,选择-内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素或沙星类对CYP影响小的沙星类，如莫西沙星、加替沙星。,氨茶碱和依诺沙星配伍用，使茶碱浓度明显升高，合用时应减少氨茶碱用量25%33%，并监测茶碱血药浓度。,提示,喹诺酮类药物,药理学特征,安全性,喹诺酮的分代,喹诺酮类抗菌药物,第一代（1962-1969）：萘啶酸第二代（1969-1979）：吡哌酸第三代（1980-1996）：氟喹诺酮类。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： （1）单氟化物：诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星； （2）双氟化物：洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星 （3）三氟化物第四代（1997-今）莫西沙星、加替沙星,喹诺酮类抗菌药物抗菌谱,在C6位引入氟后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，组织浓度增高，t1/2延长，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性,在C1位引入环丙基等使抗菌作用提高,氧氟沙星,环丙沙星,喹诺酮类是纯化学合成的抗菌药；新开发的药物在母核4-喹诺酮的1，5，6，7，8位引入不同的基团，得到各种喹诺酮类药,母核,C7位引入哌嗪环，明显增强了抗铜绿假单胞菌的作用（诺氟、环丙、氧氟、左氧、依诺、培氟、司帕、洛美、氟罗、加替 ）；C8位引入氟或氯，口服吸收增强，体内抗菌活性增强，既保持了抗革兰阴性杆菌的作用，而抗革兰阳性菌作用加强，对厌氧菌、支原体、衣原体有一定的作用。（司帕、克林、洛美）；C8位引入甲氧基（加替、莫西）:,依诺沙星,诺氟沙星,环丙沙星,依诺沙星,氧氟沙星,培氟沙星,氟罗沙星,莫西沙星,加替沙星,R5位主要影响光毒性,光毒性强度的影响次序大致为：CH3 H NH2,母核的8位引入氟原子会引起光毒性，司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星结构中8位均由氟取代，所以通常有很高的光毒性。,FQ的光毒性与结构有密切关系,氟罗沙星,洛美沙星、氟罗沙星司帕沙星恩诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星依诺沙星培氟沙星环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星,总发生率0.5-3%，严重的ADR曲伐沙星司帕沙星 依诺沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星氧氟沙星,由于氟喹诺酮类药物有较高的脂溶性，组织渗透力强，脑脊液中浓度高；可透过血脑屏障进入脑组织对中枢神经系统产生毒性作用，应用后可出现头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠（5%），诱发惊厥、癫痫、精神异常（0.5%），仅次于胃肠道，可逆。单用本类药物、或本类药物与茶碱或非甾体抗炎药合用时，均可发生。,中枢神经系统毒性,FQ中枢神经系统不良反应,轻中度不良反应 ： 头昏头疼 眩晕 失眠 视觉异常重度不良反应 神志异常 幻觉 抽搐/惊厥,Drug, 2002,62:13-59CID 1999, 28:352-364,FQ CNS不良反应机制与发生率,抑制GABA与受体结合，刺激中枢神经系统，与其7位侧链结构有关；其他途径： N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活； 兴奋性氨基酸受体激活,发生率：曲伐沙星氟罗沙星诺氟沙星、加替沙星、莫西沙星司帕沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星,心脏毒性：罕见（细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体(如嗜肺军团菌、衣原体等),大环内酯类抗菌谱 抗菌活性,大环内酯类-不良反应,胃肠道反应： 腹痛、腹胀、恶心、呕吐 机制：内酯环C3及C5位上的双甲基氨结构能诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动。肝损害： 以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害耳毒性：,静脉给药常可见血栓性静脉炎，注入肌肉或皮下会引起剧痛、局部硬结甚至坏死心脏毒性：心电图复极异常、Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速药疹、药物热溶血性贫血、间质性肾炎、肾功能衰竭等罕见,耳聋为主，听力下降，前庭功能受损剂量高于4g时易发生 用药1-2周时出现老年肾功能不良者发生机会多,大环内酯类-药物相互作用,只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑制剂，可使很多药物清除率降低： 茶碱类 地高辛 卡马西平 环孢素 阿司咪唑 西沙必利 华法林,大环内酯类-临床需求,链球菌感染 咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏患者）百日咳 携带者的治疗/密切接触人员的预防白喉 根除白喉棒状杆菌