PCI长期ACS患者长期抗血小板治疗管理2015

ACS患者长期抗血小板治疗管理,422.016,022 -仅供医疗专业人士参考，有效期至2016-12,目录,ACS 患者长期抗血小板治疗存在潜在需求,ACS 患者长期抗血小板治疗的药物选择,GRACE：ACS后1年死亡风险高达15%,ACS患者死亡率（%）,Tang EW, et al. Am Heart J 2007;153:29-35.,GRACE风险评分预测远期死亡研究：4年随访研究，连续入选1143例ACS患者，其中39%为STEMI患者，39%为NSTEMI患者，22%为UA患者。主要终点：死亡率。评估GRACE评分对6个月后死亡风险的预测能力。ACS: 急性冠脉综合征；STEMI: ST段抬高的心肌梗死；NSTEMI: 非ST段抬高的心肌梗死；UA: 不稳定性心绞痛,EPICOR-Asia：ACS患者随访1年的总血栓事件率和总死亡率高,Yong Huo, et al. ESC 2014 poster.,时间（月）,血栓事件（%）,死亡（%）,时间（月）,EPICOR-Asia：多中心、观察性、前瞻性队列研究，在亚洲入选12922例ACS患者，计划随访2年，预后终点包括死亡和心血管事件。,STEMINSTEMIUA,STEMINSTEMIUA,ACS 长期风险由罪犯和非罪犯病变共同导致,急性斑块破裂发生ACS,临床,亚临床,罪犯病变尚未痊愈,非罪犯病变潜藏再发风险,持续血小板高反应性,血管炎症,Goldstein JA. JACC. 2002;39(9):1464-1467,罪犯病变愈合缓慢：再灌注治疗后罪犯斑块愈合过程持续6个月,Ueda Y, et al. J Am Coll Cardiol 2001;38:1916-22.,*,*,*p30天-1年）,（1年-2年）,提前终止抗血小板治疗是晚期支架血栓的独立预测因子,DES术后迟发性支架内血栓的独立危险因素提前终止抗血小板治疗是主要原因之一,支架内血栓的死亡率为45%,Iakovou I, et al. JAMA. 2005;293:2126-2130,造影显示，ACS患者除罪犯病变外，在非罪犯病变段存在大量的易损斑块,Asakura M,et al.J Am Coll Cardiol.2001;37:1284-1288.,罪犯病变（8）,非罪犯病变存在大量易损斑块（9-12）,非罪犯病变存在大量易损斑块（1-7）,近80%的ACS患者存在非罪犯斑块破裂,Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808.,除罪犯病变外的其他斑块破裂个数(IVUS),患者百分比 (%),79% 的患者存在 1个破裂斑块,入选24例首发ACS行PCI治疗的患者，对其72条冠脉使用IVUS评价冠脉斑块及其破裂情况。ACS: 经皮冠脉综合征,PROSPECT研究：非罪犯病变与罪犯病变具有相似的心血管事件风险,观察性研究，入选697例接受PCI治疗的ACS患者，这些患者均行三支冠脉血管造影和血管内超声（IVUS）检查。中位随访3.4年。评估罪犯和非罪犯病变的MACE事件发生率（包括心源性死亡、心跳骤停、心肌梗死或因UA或进行性心绞痛再住院）,Stone GW et al. N Engl J Med 2011;364:226235Falk E et al. Circulation 1995;92(3):657671.,导致MACE的非罪犯病变，大部分血管造影显示为轻度病变168%的MI发生在狭窄小于50%的病变2,DAPT：长期双抗治疗降低MI的获益55%源于非罪犯病变,入选9961例植入冠脉支架治疗的患者，双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷）12个月后，患者随机分为持续双抗治疗组或阿司匹林+安慰剂治疗组，继续随访18个月。主要疗效终点：术后12-30个月的支架血栓和主要不良心血管和脑血管事件（死亡、心梗或卒中的复合终点）。主要安全性终点为中重度出血。MI: 心肌梗死,55%,降低MI的获益55%源于非罪犯病变,Mauri L, et al. N Engl J Med. 2014;371(23):2155-66.,2012 ESC STEMI治疗指南2,2015 中国STEMI诊断和治疗指南5,2015 ESC NSTE-ACS 指南6,2012 中国NSTE-ACS诊断和治疗指南1,2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南3,2014 AHA/ACC NSTE-ACS治疗指南4,ESC：欧洲心脏学会；EACTS：欧洲心胸外科科协会；AHA：美国心脏协会；ACC：美国心脏病学会；ACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高的心肌梗死；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征,指南推荐ACS患者的抗血小板治疗应持续12个月,中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志 2012; 40(5):353-367.Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33(20):2569-2619.Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014;35(37):2541-2619.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. pii: CIR.0000000000000134. 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会。中华心血管病杂志。2015；43（5）：380-392.Roffi M,et al. European Heart Journal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320.,目录,ACS 患者长期抗血小板治疗存在潜在需求,ACS 患者长期抗血小板治疗的药物选择,指南推荐双抗治疗持续12个月基于以下研究,CUREPLATOTRATION TIMI 38,Roffi M,et al. European Heart Journal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320,CURE：与安慰剂相比，氯吡格雷显著降低12个月累积心血管事件发生率,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502,CURE：12,562例NSTE-ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量、维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点,累积事件风险比（HR）,随访时间（月）,安慰剂,氯吡格雷,20%P0.001,RR 0.80(0.72-0.90),治疗超过3个月后，氯吡格雷的治疗获益未能进一步增加,主要终点事件相对危险减少比率,CURE研究1,主要终点事件：心血管死亡、心肌梗死、卒中,Yusuf S, et al. Circulation. 2003;107:966-972硫酸氢氯吡格雷片中国说明书 2012.,CURE：氯吡格雷降低了复合终点事件，但未降低CV死亡,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001; 345(7):494-502.,CURE研究复合终点的获益主要归因于MI风险的降低,FDA进行Meta分析评估氯吡格雷长期治疗对死亡风险的影响,为了调查DAPT研究报告的氯吡格雷增加死亡风险和癌症相关死亡，FDA检查了DAPT研究和氯吡格雷其他大型、长期治疗临床试验中关于死亡率、癌症死亡或作为不良事件报告的癌症。FDA对多项长期治疗的临床试验进行了荟萃分析，以评估氯吡格雷对全因死亡率的影响。结果表明，氯吡格雷和阿司匹林长期（12个月或更长）双抗治疗与短期（6个月或更短）氯吡格雷和阿司匹林双抗或阿司匹林单抗相比，未显示改变总体死亡风险。,/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery,2015年11月6日FDA明确公布氯吡格雷长期治疗未能降低患者死亡风险,/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery,FDA综述明确患心脏疾病或存在心脏疾病风险者长期使用抗血栓药物波立维（氯吡格雷）不增加或降低其全因死亡风险,TRATION TIMI 38普拉格雷在降低长期心血管事件风险的同时增加了出血风险1,TRITON-TIMI-38：中高危ACS患者 n= 13,608，随机给予普拉格雷(60mg负荷剂量，10mg/d维持)或氯吡格雷(300mg负荷剂量，75mg/d维持)，随访6-15个月。主要疗效终点：CV死亡、非致死MI或非致死卒中。主要安全终点：非CABG相关TIMI主要出血,普拉格雷增加了主要出血风险：非CABG相关TIMI主要出血： 32% HR 1.32（1.03-1.68），P=0.03威胁生命的出血： 52% HR 1.52（1.08-2.13），P=0.01致死性出血： 319% HR 4.19（1.58-11.11），P=0.002,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015,ACS：急性冠脉综合征；CV：心血管；MI：心肌梗死；CABG：冠状动脉旁路移植术；ST：支架血栓；HR：风险比,TRITON-TIMI 38：普拉格雷同样未能降低心血管死亡,Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,TRITON-TIMI 38研究复合终点的获益同样归因于MI风险的降低,PLATO：与氯吡格雷不同，替格瑞洛长期治疗12个月，心血管获益持续增加,RRR：相对风险降低PLATO：国际多中心、双盲、随机对照研究， ACS患者n=18624例，阿司匹林基础上随机给予倍林达180mg负荷剂量，90mg bid维持，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mg/d维持。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057Data on file. EMEA submission: Section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy,与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低确定的支架血栓*达33%1,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057. Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115:2344-2351,HR：风险比*按照美国学术研究联盟(ARC)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓2PLATO研究：国际多中心、双盲、双模拟、随机对照研究，ACS患者n=18624，阿司匹林基础上，随机给予倍林达 180mg负荷剂量，90mg bid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mg qd 维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血,PLATO研究：显著降低复合终点事件，同时显著降低心血管死亡,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:10451057.,PLATO研究复合终点的获益由MI和心血管死亡风险的降低共同驱动,2011 ESC NSTE-ACS指南汇总ADP受体抑制剂相关研究：替格瑞洛有降低心血管死亡的独特优势,2011 ESC NSTE-ACS指南7：,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345: 494-502 Mehta SR, et al. Lancet 2001; 358: 52733The CURRENT-OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010;363:930942.,Mehta SR, et al. Lancet. 2010;376(9748):1233-43.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.Cannon CP, et al. Lancet 2010; 375: 28393Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.,英国谢菲尔德导管室注册研究：替格瑞洛在氯吡格雷基础上进一步降低全因死亡风险,Iqbal J, Rowe R, Storey RF et al. 发表于AHA 2014,全因死亡风险,确定的/极可能的支架血栓风险,英国谢菲尔德导管室注册研究：连续入选6742例ACS患者，评估不同P2Y12受体抑制剂治疗12个月对预后的影响（包括支架血栓和死亡率）。,替格瑞洛 vs 氯吡格雷：校正后p=0.04,替格瑞洛 vs 氯吡格雷：校正后p=0.01,替格瑞洛具有抑制P2Y12受体和腺苷摄取双重作用,抑制血小板1,抑制血小板1,抗炎2,增加冠脉血流3改善内皮功能4,减少心梗面积5心肌保护6,腺苷水平升高,ENT-1：平衡型核苷转运载体,Cattaneo Macro,et al. Journal of the American College of Cardiology,2014;63(23):25039Storey RF,et al. Platelets,2014;25(7):1369-1635Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61:723-727Torngren K,et al. Cardiology, 2013;124:252258,血小板,腺苷多效性可能导致,替格瑞洛,European Heart Journal 2014 ACS治疗年度回顾 7: 现有证据提示替格瑞洛能够抑制红细胞对腺苷的摄取，这一机制可以解释替格瑞洛的多效性（如扩张血管、降低梗死面积等）。,Nanhwan MK,et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2078-2085Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010; 104:609-617. Frans Van de Werf, Crea F. Eur Heart J. 2015 Feb 7;36(6):342-6a,血管舒张作用：替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度,替格瑞洛增加中高危NSTE-ACS患者血浆腺苷浓度，氯吡格雷未有此作用1,# 与对照或氯吡格雷相比P0.01,腺苷血浆浓度（M）,替格瑞洛,氯吡格雷,对照,Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:8727Pelletier-Galarneau M,et al.AHA 2015,Abstract,单中心、前瞻性、开放标签、随机试验，入选60例中高危NSTE-ACS患者，随机给予替格瑞洛或氯吡格雷治疗；同时入选20例未用药的健康受试者。于用药前和用药后6小时采集血样，测定腺苷血浆浓度。,随机、双盲、交叉研究，入选22例稳定性冠心病患者，随机给予替格瑞洛 90mg BID和氯吡格雷75mg QD，共治疗10天，在基线、中等剂量(80 mg/kg/min)和高剂量腺苷(140 mcg/kg/min)诱导下，用Rb-82正电子发射计算机断层显像（PET-CT）评估氯吡格雷和替格瑞洛治疗的心肌血流情况。,1.5 M#,0.68 M,0.6 M,替格瑞洛较氯吡格雷增加腺苷诱导的冠脉血流速度2,中等剂量腺苷诱导下心肌血流（mL/min/g）,1.28,1.13,P=0.002,替格瑞洛,氯吡格雷,注：替格瑞洛在中国被批准用于ACS患者,心肌保护作用：替格瑞洛减少鼠模型中的心梗面积,*P=0.05 vs. 替格瑞洛300mg; P0.05 vs. 对照组; # P0.002 vs. 对照组; P0.001 vs. 替格瑞洛300mgNanhwan MK, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2078-2085.,一项动物模型研究入组49例大鼠，随机接受替格瑞洛(0、75、150、300mg/kg/d)或氯吡格雷(30或90mg/kg/d)治疗7天，并且行30分钟冠脉结扎和24小时再灌注。比较替格瑞洛与氯吡格雷对心肌梗死面积的影响,替格瑞洛与P2Y12 受体可逆结合1,ADP: 二磷酸腺苷,可逆结合使得：替格瑞洛较氯吡格雷快速恢复血小板原有功能，降低出血风险1,2,Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,替格瑞洛不增加ACS患者主要出血风险,ACS：急性冠脉综合征PLATO：国际多中心、双盲、随机对照研究，入组18624例ACS患者，阿司匹林基础上随机给予倍林达180mg负荷剂量，90mg bid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mg qd 维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057,欧美指南一致推荐，替格瑞洛是ACS抗血小板治疗的优先选择,Roffi M,et al. European Heart Journal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. pii: CIR.0000000000000134.,ESC /EACTS ：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；ACS：急性冠脉综合征；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征,总结,ACS 患者长期抗血小板治疗存在潜在需求：ACS 患者长期抗血小板治疗的药物选择,罪犯病变：愈合慢1,2,非罪犯病变：潜藏再发事件风险3,指南强调：ACS患者双联抗血小板治疗持续1年4-9,氯吡格雷10：降低心血管事件未降低心血管死亡治疗3个月获益不再增加,普拉格雷11：降低心血管事件未降低心血管死亡增加出血风险,替格瑞洛12：降低心血管事件降低心血管死亡治疗12个月获益持续增加,指南推荐：替格瑞洛是ACS抗血小板治疗的优先选择7,9,Ueda Y, et al. J Am Coll Cardiol 2001;38:1916-22.Dai K, et al. J Cardiol 2013;61:22-30.Stone GW et al. N Engl J Med 2011;364:226235中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志 2012; 40(5):353-367.Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33(20):2569-2619.Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014;35(37):2541-2619.,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. pii: CIR.0000000000000134. 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会。中华心血管病杂志。2015；43（5）：380-392.Roffi M,et al. European Heart Journal.2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320.Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,适应症 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠