乳腺癌关注点武汉2012811

乳腺癌内科治疗的关注点,湖北省肿瘤医院内科于 丁2012-8-11,内 容,乳腺癌的规范与个体化治疗SABCS 2011, ASCO 2012有争议的治疗,乳腺癌的分子分型,DNA基因表达序列分析揭示： 乳腺癌亚型特征与预后关系Perou CM et al Nature 2000; 406:747. Sorlie T et al PNAS 2001; 98:10869.,激素反应型 病情发展相对缓慢-内分泌治疗HER2过表达型 病情发展比较快-分子靶向药物治疗三阴型 病情复杂-化疗为主,乳腺癌的不同类型,Surrogate definitions of intrinsic subtypes of breast cancer,Annals of Oncology Advance Access published June 27, 2011,Systemic treatment recommendations for subtypes,Annals of Oncology Advance Access published June 27, 2011,Overexpression of HER2 is associated with poor prognosis,Pauletti et al 2000,Probabilityof survival (%),Time (months),0,12,60,96,120,100,90,80,70,60,50,40,24,36,48,72,84,108,Log-rank p=0.0004Wilcoxon p=0.0009,EBC patientsaHER2 negative (n=771)HER2 positive (n=189),aUnselected stage I, II and III breast cancer patients,全身辅助治疗,HR+,HR-,HER2+,HER2-,HER2+,HER2-,HR+/HER2+,HR+/HER2-,HR-/HER2+,Adjuvant trastuzumab has a substantial evidence base with 13,000 patients treated in 4 major trials,Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2006,NCCTG N9831 (USA),BCIRG 006 (global),NSABP B-31 (USA),IHC / FISH n=3505,1 year,FISHn=3222,IHC / FISH n=2006,Doxorubicin + cyclophosphamide,Standard chemotherapy,HERA (ex-USA),IHC / FISH n=5102,Observation,2 years,1 year,1 year,1 year,1 year,1 year,IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,8.5 个月,22.7月,31.2月,赫赛汀 + 多西紫杉醇多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,曲妥珠单抗+紫杉醇/多西紫杉醇: 提高总生存率,时间 (月),1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35 40 4550,生存概率,赫赛汀 + 紫杉醇紫杉醇,H0648g,M77001,18月,25月, 40%,7个月,时间 (月),1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.2 Marty et al. JCO. 2005;23(19):4265.,Eligibility:Her2+ LABC/MBCPD on prior Trastuzumab 1 prior CT for MBCNormal LVEF,Prior Taxane/Trastuzumab as 1st line CT for MBC - - 71% ER/PR+ 58%,Trastuzumab at ProgressionCap/Trastuzumab vs Cap alone,Capecitabine 2500 mg/m2 D1-14 Q3wks +Trastuzumab 6 mg/kg Q 3wks,Planned accrual 482 stopped at 156 with FDA approval of lapatinib,Von Minckwitz G et al. JCO 2009;27:1999,Capecitabine 2500 mg/m2 D1-14 Q3wks,Severe cardiac event 4 pts Cape/Tras arm (1 CHF, 1 tachyarrhythmia, 1 HBP,Trastuzumab at ProgressionCap/Trastuzumab vs Cap alone,Von Minckwitz G et al. JCO 2009;27:1999,HT赫赛汀 8mg/kg (起始剂量), day 16mg/kg, days 1, q3w 多西紫杉醇 100mg/m2, day 1,CHAT：曲妥珠单抗+多西紫杉醇希罗达,MBC /LABCIHC 3+/FISH+N=225,Wardley,et al JCO 2009, Dec 28,主要研究终点: ORR次要研究终点: TTP, PFS, OS, 安全性,R,HTX赫赛汀 8mg/kg (起始剂量), day 1 6mg/kg, day 1, q3w多西紫杉醇 75mg/m2, day 1 希罗达 950mg/m2 bid, days 114,n=113,N=112,PD,2002-2005年,曲妥珠单抗+多西紫杉醇希罗达: 缓解率相似,Wardley,et al JCO 2009, Dec 28,CHAT： HTX 明显延长 TTP和PFS,PFS 延长5.1月,TTP延长5月,Wardley,et al JCO 2009, Dec 28,曲妥珠单抗联合内分泌药治疗MBC,TAnDEM: 阿那曲唑 曲妥珠单抗一线治疗MBC,阿那曲唑单药治疗出现疾病进展者给予含 赫赛汀方案治疗,初治MBCHER2 IHC 3+ER/PR + (n=207),R,阿那曲唑 1mg qd 赫赛汀 4mg/kg 起始剂量 2mg/kg qw 直至疾病进展,阿那曲唑 1mg qd直至疾病进展,PD,N=104,N=103,主要研究终点: PFS次要研究终点: CBR, ORR,TTP, OS,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,Patients(%),0,10,20,30,40,50,60,p=0.026,Clinical Benefit Rate (CBR),TAnDEM: 阿那曲唑 +曲妥珠单抗提高CBR,42.7%,27.9%,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,TAnDEM :阿那曲唑 +曲妥珠单抗延长PFS,TTP,PFS延长一倍,TTP延长一倍,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,TAnDEM : 阿那曲唑 + 赫赛汀改善OS,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,34届SABCS研究热点,环境因素和乳腺癌双磷酸盐类药物治疗乳腺癌的临床试验 双靶向治疗的疗效双激素治疗 原位导管癌(DCIS)研究 基因的分类系统 乳腺癌疫苗期研究启动 乳腺癌治疗新靶点:巨噬细胞内分泌治疗的数据更新,用21基因Oncotype DX检测可发现化疗难治性患者，通过避免让这些患者接受无效的化疗每年将使美国节省3亿3080万美元。 发现经Oncotype DX 检测得出的10年复发风险评分低于18分的腋窝淋巴结阳性患者比例(59%)大于淋巴结阴性患者(54%)。 还有一种比Oncotype DX 检测更便宜的检测方法IHC4，后者是检测雌激素、孕激素和HER2受体状态及肿瘤标志物Ki-67的4种标准免疫组化检测方法的简称。既往研究发现，Oncotype DX和IHC4在预测远处复发方面的准确性基本相同,BIG1-98研究经8.1年的中位随访结果表明，与他莫昔芬相比，来曲唑可降低激素受体阳性患者的复发和死亡风险，而两者序贯治疗较来曲唑单药治疗并未显示出明显的生存优势。 TEAM研究的更新结果表明，他莫昔芬序贯依西美坦组与依西美坦单药组生存并无显著差异（P=0.60）。 IES-031研究随访91个月的最新数据显示，他莫昔芬辅助治疗23年后序贯依西美坦治疗较持续他莫昔芬治疗可显著改善绝经后乳腺癌患者预后。 Badwe（巴德卫）等前瞻性比较术前用与不用孕激素对可手术乳腺癌患者生存的影响，经65个月的中位随访发现，孕激素组和对照组5年DFS率和OS率无差异，而在淋巴结阳性患者中，两组5年DFS率（P=0.02）和OS率（P=0.04）差异显著。 MAP.3研究35个月中位随访的结果显示，依西美坦可降低65%的乳腺癌发生风险（P=0.002）。,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究小组（ABCSG）12试验的长期研究的新数据，该研究观察了唑来膦酸对绝经前雌激素反应性早期乳腺癌的效果。唑来膦酸降低乳腺癌复发和死亡率33， 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）B-34研究的最终结果。这个试验比较辅助氯膦酸二钠治疗和安慰剂对于早期乳腺癌病人的疗效， ZO-FAST试验：唑来膦酸治疗早期乳腺癌宜早不宜迟,HER2阳性MBC,一项III期、随机、双盲、安慰剂对照注册试验（CLEOPATRA）：在既往未经治疗的HER2阳性MBC患者中，对帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛和安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛的疗效和安全性进行比较,Baselga J, Kim S-B, Im S-A, Hegg R, Im Y-H, Roman L, Pedrini JL, Corts J, Knott A, Clark E, Ross GA, Swain SM.,SABCS 2011. Abstract S5-5.,研究背景,以曲妥珠单抗为基础的治疗可改善HER2阳性MBC的PFS和OS1。然而，大多数患者仍将发生疾病进展2。帕妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体和HER2二聚化抑制剂，其结合HER2的位点不同于曲妥珠单抗3。在HER2阳性乳腺癌患者中开展的II期试验显示，以帕妥珠单抗+曲妥珠单抗为基础的治疗方案具有良好的疗效和安全性4,5。,1.Slamon, et al. N Engl J Med 2001; 2. Nahta and Esteva. Ongene 2007; 3. Franklin et al. Cancer Cell 2004; 4. Baselga et al. J Clin Oncol 2010; 5. Gianni, et al. Lancet Oncol 2011.,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗：作用机制上协同效应,ADCC, 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用; ECD, 细胞外域,HER2,二聚域,帕妥珠单抗,HER1/3/4,曲妥珠单抗,亚域 IV,曲妥珠单抗:抑制配体介导的HER2信号传递激活 ADCC阻止HER2 ECD 脱落,帕妥珠单抗:抑制配体介导的HER2二聚化和信号传递激活 ADCC,研究设计,主要终点：PFS（独立评估）次要终点：PFS（研究者评估）、ORR、OS、安全性,既往未经治疗、HER2阳性、局部复发/转移性乳腺癌(N = 808),曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w* +多西他赛 75-100 mg/m2 q3w +帕妥珠单抗 420 mg q3w(n = 402),曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w* +多西他赛 75-100 mg/m2 q3w +安慰剂 q3w (n = 406),治疗直至疾病进展或不可接受的毒性,根据地理区域和既往的（新）辅助化疗进行分层,*曲妥珠单抗的负荷剂量为8mg/kg。 推荐给予至少6个周期的多西他赛；如果出现不可接受的毒性或PD，则允许给予6个周期以下的多西他赛。帕妥珠单抗的负荷剂量为840mg。,独立评估的PFS,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,PFS (%),月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Ptz + T + D: 中位PFS 18.5个月Pbo + T + D: 中位PFS 12.4个月,(HR: 0.62;95% CI: 0.51-0.75;P .0001),根据既往治疗状况和地理区域进行分层,患者数 Ptz + T+ DPbo + T + D,402406,00,345311,267209,13993,8342,3217,107,00,D, 多西他赛; PFS, 无进展生存; Pla, 安慰剂; Ptz, 帕妥珠单抗; T, 曲妥珠单抗,6.1月,事先设定的各亚组PFS分析,支持帕妥珠单抗,支持安慰剂,未进行分层,未知,0.2,0,0.4,0.6,1.0,2.0,既往的 (新)辅助化疗,区域,年龄,种族,疾病类型,ER/PgR状态,HER2 状态,缓解率,1.5,1.5,3.8,8.3,14.6,20.8,74.6,65.2,5.5,4.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 帕妥珠单抗(n = 343),曲妥珠单抗 + 多西他赛+ 安慰剂(n = 336),CR,PR,SD,PD,不可评估,患者 (%),ORR: 80.2%,ORR: 69.3%,安全性,心脏耐受性,LVEF,左心室射血分数; LVSD,左室收缩功能异常,* LVSD 定义为 NYHA III/IV级,40,结 论,在HER2阳性、局部复发性或MBC患者的一线治疗中，与仅给予曲妥珠单抗/多西他赛相比，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗/多西他赛可改善PFS根据独立评估的结果，中位PFS延长了6.1个月几乎所有的患者亚组均可获得一致的PFS 改善在曲妥珠单抗/多西他赛的基础上加用帕妥珠单抗，可获得较高的ORR与帕妥珠单抗相关的腹泻、皮疹、粘膜炎、中性粒细胞减少性发热和皮肤干燥发生率呈轻度增加，并且是可控的治疗组间的心脏毒性发生率相似有症状的LVSD: Ptz + T + D (1.0%) vs Pbo + T + D (1.8%),在HER2阳性、局部复发性/转移性乳腺癌（LR/BC）患者中，对贝伐珠单抗（BEV）联合曲妥珠单抗（H）/多西他赛（DOC）一线治疗进行评价的随机、III期试验（AVEREL）,Gianni L, Romieu G, Lichinitser M, Serrano S, Mansutti M, Pivot X, Smirnova I, Moliterni A, Andre F, Chan A, Lipatov O, Chan S, Wardley W, Greil R, Provencher L, Moore N, Prot S, Semiglazov V.,研究背景,曲妥珠单抗联合贝伐珠单抗的给药方案具有强有力的临床前理论依据： - VEGF表达可被HER2上调1,2 - VEGF水平与HER2过度表达相关3,4 - 在体内模型中，曲妥珠单抗和贝伐珠单抗具有协同作用5在LR/MBC中开展的曲妥珠单抗联合贝伐珠单抗（化疗）的单组II期研究，显示了令人振奋的结果6,7,1.KLOS, et al. Cancer Res 2008;2.Loureiro, et al. Biochem Biophys Res Commun 2005; 3.Young et al. Cancer 2002; 4.Knoecny, at al. Clin Cancer Res 2004; 5.Pegram, et al. SABCS 2004; 6. Hurviz, et al. SABCS 2009; 7.Tjulandin, et al. ASCO 2011.,既往未经治疗、HER2阳性、局部复发性/转移性乳腺癌(N = 424),曲妥珠单抗 6 mg/kg +多西他赛 100 mg/m2 +贝伐珠单抗 15 mg/kg,均q3w给药(n = 216),曲妥珠单抗 6 mg/kg +多西他赛 100 mg/m2,均q3w给药(n = 208),治疗直至疾病进展或不可接受的毒性*,根据既往的（新）辅助紫杉类、辅助曲妥珠单抗、激素受体状态和可测量病灶，进行分层,*多西他赛至少给予6个周期。 曲妥珠单抗的负荷剂量为8mg/kg。,研究设计,主要终点：PFS（研究者评价）次要终点：OS、ORR、缓解持续时间、TTF、安全性,患者特征,特征,年龄,中位值，岁（范围）,岁，%,ER和/或PR阳性，%,无病间隔 50%的患者既往接受过 3种治疗,研究设计,主要终点：PFS（研究者评价）次要终点：OS、ORR、临床获益率、安全性,患者特征,依维莫司+依西美坦(n = 485), %,安慰剂 +依西美坦(n = 239), %,62 (34-93)742060332970,61 (28-90)781959313368,11,中位年龄(范围), 岁种族高加索亚洲体力状态评分为 0肝受累肺受累可测量病灶other patients had 1 bone lesion.,ORR和临床获益率,ORR,临床获益率,依维莫司+ 依西美坦安慰剂 + 依西美坦,P .0001,P .0001,12.0,1.3,25.5,50.5,60,50,40,30,20,10,0,患者(%）,90,80,70,100,PFS（随访12个月）,依维莫司可为所有患者亚组提供显著的PFS获益，包括：年龄、激素敏感性、内脏转移、ECOG PS、既往化疗、既往治疗次数和PR状态,患者数,当地,中心,EVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239),HR: 0.44 (95% CI: 0.36-0.53;Log rank P value: 1 x 10-16)EVE + EXE: 7.4 mosPBO + EXE: 3.2 mos,患者 (%),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,PFS（周）,485,436,365,303,246,188,136,96,64,45,34,21,13,9,2,2,239,190,131,95,63,45,29,19,12,8,6,6,4,2,0,0,依维莫司,安慰剂o,0,0,EVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239),HR = 0.36 (95% CI: 0.28-0.45;Log rank P value: 1 x 10-16)EVE + EXE: 11.0 mosPBO + EXE: 4.1 mos,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,PFS（周）,485,422,351,284,224,176,119,86,57,38,32,22,12,7,2,2,239,179,112,74,56,36,23,18,8,5,4,4,3,1,0,0,依维莫司s,安慰剂,0,0,安全性,结 论,在既往经AI治疗后出现疾病进展的ER阳性、HER2阴性MBC中，与依西美坦单药相比，依维莫司+依西美坦可显著延长PFS经中心审核委员会评价后，疾病进展风险降低了64%依维莫司可为所有患者亚组提供PFS获益依维莫司显著改善ORR和临床获益率3/4级不良事件在两个治疗组中均不常见与依维莫司相关的常见不良事件包括口腔炎、皮疹和疲乏,一项随机、双盲、II期研究：恩替诺特（一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂）联合依西美坦可显著改善晚期乳腺癌患者的PFS,Yardley DA, Ismail-Khan RR, Klein PM.,SABCS 2011. Abstract PD01-04,研究背景,AI耐药性的特征为乳腺癌细胞的非雌激素依赖性生长产生耐药性的机制可能包括ER表达降低和生长因子信号增强恩替诺特是一种选择性的HDAC抑制剂，可对乳腺癌激素治疗进行表观遗传学调控，临床前研究显示，恩替诺特与ER和芳香化酶的表达增加有关ER 和芳香化酶的上调，可使乳腺癌细胞对雌激素效应和AI治疗更为敏感,Sabnis GJ, et al. Cancer Res. 2011;71:1893-1903,经既往非甾体类AI治疗后出现疾病进展的绝经后、ER阳性晚期乳腺癌患者(N = 130),依西美坦 25 mg/天 +恩替诺特 5 mg/周(n = 64),依西美坦 25 mg/天 +安慰剂(n = 66),治疗直至疾病进展或不可接受的毒性,研究设计,主要终点：PFS次要终点：ORR、临床获益率,总体人群和亚组人群的PFS,*P = .06. 具有显著的统计学意义，基于研究方案设定的单侧显著性水平 (P = .10).,安全性,结 论,在经既往AI治疗后出现疾病进展的绝经后MBC患者中，依西美坦联合恩替诺特可显著延长中位PFS所分析的全部患者亚组均观察到了PFS获益恩替诺特的毒性反应和既往研究报道相一致,HER2阴性MBC,RAD001（依维莫司，一种mTOR抑制剂）联合每周一次的顺铂/紫杉醇治疗HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）：一项II期试验,Mayer IA, Means-Powell J, Abramson VG, Shyr Y, Balko JM, Kuba MG, Gharavi HM, Schlabach L, Arteaga CL, Pietenpol JA.,SABCS 2011. Abstract PD09-06,研究背景,P53、p63和p73是p53基因家族成员，参与细胞生长、分化，并针对细胞应激产生应答P53和p73可促进DNA破坏所致的凋亡30%的乳腺癌可发生p53突变具有侵袭性、ER阴性，并与basal-like型亚组有关在basal-like 型乳腺癌中，p63可阻断p73的肿瘤抑制效应顺铂可增加p73的活性，紫杉醇可降低p63表达，mTOR抑制剂可增加p73的活性，并使癌细胞对化疗敏感,研究设计,依维莫司: 5 mg PO 每天一次顺铂:25 mg/m2 ，第1、8、15天，每28天一次紫杉醇:80 mg/m2 IV ，第1、8、15天，每28天一次,第1周期,第2周期,第 3、4周期, ,化疗,化疗,化疗,化疗,化疗,化疗,化疗,1 周,基线:收集组织包埋块,依维莫司,依维莫司,每4周:毒性评价,每8周:毒性评价再次疾病分期检测血脂,化疗,终点,TTP: 主要终点ORR在既往手术或活检中，采集所有患者的组织块，并进行相关性研究,HER2阴性的MBC患者（N=53），其中65.5%的患者为三阴性,疗 效,中位TTP：5个月,*ORR + SD 6个月,安全性,13% 的患者因毒性反应而中止了治疗,结 论,在HER2阴性MBC患者中，在顺铂联合紫杉醇的基础上加用依维莫司，其疗效数据并不优于既往研究数据中位TTP：5个月