钱文斌滤泡淋巴瘤进展

滤泡淋巴瘤的诊治及研究进展,浙江大学医学院附属第一医院钱文斌,FL comprises about 20% of all NHLs and is the most common subtype of indolent NHL,西南医院2000-2008年6382例NHL,Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77,天津血液病医院资料,FL年龄分布,滤泡淋巴瘤的临床特点,首发症状主要为无症状性淋巴结肿大。B症状大约出现于30%的初诊患者中，但80%的晚期（III/IV期）患者有B症状。骨髓侵犯超过40-70%，如果进行分子生物学检查，这一数字还会更高。滤泡淋巴瘤的结外侵犯并不常见。,FL病理学特点,Low-powered view of abnormal follicular proliferation arranged in a “back-to-back” pattern.,免疫组化,(B) Neoplastic follicles positive for CD10, (C) BCL2,and (D) BCL6.,表达B细胞抗原CD19、CD20、CD22和CD79a不表达CD5、CD23、CD11c或CD43,FL的病理分级（WHO）,3B级侵袭性高，按DLBCL处理也有认为3A级和3B级性质一样,细胞遗传学特点,发病机制：85有t(14;18)(q32;q21)，导致Bcl-2过表达慢性抗原刺激其他基因异常肿瘤微环境改变,发病机制新进展,Treg使肿瘤免疫逃逸,与淋巴瘤有关的四种Treg,Treg,miRNA表达谱与化疗（PACE）疗效有关,miRNA,miR-20a/b and miR-194 target CDKN1A and SOCS2 in follicular lymphoma, potentially contributing to tumor cell proliferation and survival,miRNA,预后因素和评估分层治疗,滤泡性淋巴瘤治疗新进展,目前的标准治疗及选择,分层,观察等待或 RWW、RESORT、 SAKK35/03研究结果?,美罗华+化疗:免疫化疗如何进一步提高疗效？,肿瘤负荷/滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI)标准,滤泡性淋巴瘤初治患者的治疗选择,RWW ：美罗华 vs. 观察等待RESORT研究：美罗华维持治疗 vs. 必要时再给予美罗华治疗,新诊断的无症状FL：watch and wait比较研究,美国东部肿瘤协作组E4402草案(RESORT): 比较美罗华两种不同方案治疗低肿瘤负荷FL的随机III期临床研究,美罗华 (375 mg/m2)每周1次，共4次(N=384),获得缓解的患者(n=274)随机分组,美罗华维持治疗美罗华单药，每3个月1次(n=140),美罗华重复治疗美罗华375 mg/m2/周4次 (n=140),诱导治疗,研究分组,目的: 在低肿瘤负荷(GELF标准)滤泡性淋巴瘤初治患者中比较美罗华维持治疗及重复治疗主要终点: 至治疗失败时间(TTTF)，定义为美罗华最后1次给药后6个月内进展，对美罗华重复治疗无反应，换用其他方案或无法完成既定的研究方案每3个月评估1次，每6个月CT再分期本研究有81%的效度可检测到TTTF风险度为0.64 (有利于美罗华维持治疗)次要终点: 至首次细胞毒化疗时间(TTCT)、安全性和生活质量(QoL)每组方案均持续直至治疗失败GELF:法国滤泡性淋巴瘤研究小组ECOG：美国东部肿瘤协作组,Kahl BS, et al. ASH 2011;Abstract LBA-6 (oral).,17,结论,与传统的观察等待策略相比，美罗华维持治疗或重复治疗均显著延缓了开始化疗的时间在延缓化疗时间方面，美罗华维持治疗策略稍优于重复治疗对于低肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤患者，美罗华重复治疗的疗效与维持治疗相当,Kahl BS, et al. ASH 2011;Abstract LBA-6 (oral).,18,美国晚期FL患者观察等待(WWW)策略的疗效评估,2727例新诊断的滤泡性淋巴瘤患者受招募入组NLCS,1822例III/IV期患者,积极治疗n=1462,观察等待n=270,美罗华单药n=232,美罗华+化疗n=1019,其他n=211,剔除59例患者*,剔除31例患者*,*疾病进展、死亡或诊断为滤泡性淋巴瘤后90天内退出研究的患者被剔除研究性治疗(n=129)、化疗(n=48)、放疗/骨髓移植/其他(n=34),NLCS是一项多中心观察性研究，2004-2007年在美国265个中心招募2727例新诊断的滤泡性淋巴瘤患者,Sinha R, et al. ASH 2011; Abstract 775 (oral).,19,积极治疗的无进展生存和至新治疗时间长于观察等待,无进展生存/死亡率,时间(月),时间(月),经过性别、治疗机构(医学院/社区医院)、组织学分级、诊断时的FLIPI风险因素(年龄、淋巴结部位、乳酸脱氢酶、血红蛋白)调整,无需新治疗的概率,无进展生存,至新治疗时间,美罗华+化疗美罗华单药观察等待,美罗华+化疗美罗华单药观察等待,Sinha R, et al. ASH 2011; Abstract 775 (oral).,20,1982-2007年德国University of Wrzburg共107例FL放疗总生存。,stage I-III low grade FL,放疗,影响放疗预后因素,低肿瘤负荷患者：下一步治疗？,1) 美罗华方案改良： - 延长/维持治疗： . RESORT、 RWW 、 SAKK研究即将公布结果- 提高美罗华剂量？2) 放射免疫治疗： - 托西莫单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗3) 短疗程免疫化疗： - R-CVP, R-benda（R-苯达莫司汀): BRIEF研究4) 美罗华联合其他单抗或免疫调节剂？ - 干扰素、 粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（ IL-2） (Davis 2000 ; Sacchi 2001 ; Kimby 2002 ;Cartron 2007)- 抗CD22、CD40、CD80等单抗- 新的抗CD20单抗(GA101)- 增强ADCC效应的药物？,开始细胞毒药物治疗的临床标准,GELA标准 BNLI标准,最近3个月疾病进展迅速 危及生命的器官受累 肾或肝浸润 骨骼受累 全身症状或瘙痒 与骨髓受累相关的血象异常：血红蛋白10 g/dL 或白细胞 3.0109/L 或血小板 7 cm - 3个不同区域的3枚淋巴结直径均 3 cm - 脾肿大及相关症状 - 压迫其他器官 - 腹水或胸腔积液 有全身症状血清LDH或2-微球蛋白高于正常值,GELA：法国成人淋巴瘤协作组BNLI：英国淋巴瘤研究组LDH：乳酸脱氢酶,高肿瘤负荷患者:多种治疗选择,6 8 x R-CVP 或 R-CHOP,美罗华维持治疗？PRIMA研究,联合免疫调节剂GM-CSF、雷利度胺 ,ASCT或RIT巩固 ?FIT, Ri-CHOP,其他化疗药物?氟达拉滨、苯达莫司汀,新的抗CD20单抗？Ofatumomab, GA101,联合靶向药物?硼替佐米,ASCT：自体干细胞移植RIT：放射免疫治疗GM-CSF：粒-巨噬细胞集落刺激因子,主要治疗方案疗效,CD20单抗血清浓度与疗效有关,男性浓度低于女性,Rituximab serum levels in patients with continuousCR or PR (dotted line) or clinical relapse. Clinical relapse (black arrows) is preceded by a significantdecline,Fc gamma receptor polymorphisms was an association with overall survival in the combination therapy trials but not in the chemotherapy-only trial.,滤泡性淋巴瘤治疗新进展,诱导治疗后的治疗选择,滤泡性淋巴瘤诱导治疗后的治疗选择：,干扰素-自体干细胞移植-放射-免疫治疗美罗华维持治疗新药?,SAKK 35/98:与标准治疗相比，延长美罗华治疗显著改善滤泡性淋巴瘤患者的无事件生存,1,2,3,8,9,10,无事件生存率(%),0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,4,6,开始治疗后的时间（年）,0.0,0,5,7,p = 0.0007,延长美罗华治疗,观察,25%的患者在8年时仍然维持缓解,中位随访时间：9.4年,Ghielmini M, et al. J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4480-4,复发FL