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山东大学齐鲁医院卜培莉,ACS-保守治疗抗凝策略的选择 ACS国际和中国指南更新,主要内容ACS治疗概况和指南更新要点NSTE-ACS抗凝策略和循证STEMI -ACS抗凝策略和循证磺达肝癸钠特点与优势小结,主要机制: 斑块破裂诱发急性血栓形成(闭 塞性和非闭塞性)次要机制: 斑块破裂或内膜损伤诱发血管 收缩或痉挛 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大,ACS 概况,全球每年新发ACS患者数超过400万我国每年有83-170万新发ACS患者,GRACE风险模型：ACS患者在院和出院6个月内死亡风险评估,年龄充血性心力衰竭史心肌梗塞史静息时心率收缩压,血清肌酐ST段偏离心肌酶升高是否行PCI/CABG,,在院,出院,ACS治疗策略选择（GRACE）,Keith A. A. Fox, et al, American Heart Journal Volume 148, Issue 5, Supplement,ssue 5, November 2004, Pages S40S45.,高危患者:早期进行介入治疗低危患者:先保守治疗或择期介入治疗无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开始抗凝治疗药物选择：UFH、LWMH、磺达肝癸钠或比伐卢定,GRACE研究是全球关于ACS的注册研究,研究时间1999-2006,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,死亡 / 心肌梗塞,出血,1988ASA,1992ASA+Heparin,1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA,2003ASA+LMWH +氯吡格雷 +Intervention,With permission from Christopher Cannon, 1988,UA/NSTEMI抗栓治疗近20年现状: 疗效改善与大出血增加与时俱进,随着治疗疗效的提高，与血栓形成相关的主要不良心脏事件（如死亡和心肌梗死）的残余风险减弱，疗效进一步提高的潜力也有所下降。因此，现已将关注焦点重新放在风险获益的另一面出血,诊断与危险分层更新点新增建议：建议应用风险评分（如GRACE和CRUSADE评分，后者首次获指 南推荐，用于预测大出血风险）评估预后及出血风险（/B）在可检测高敏肌钙蛋白（hsTn）情况下，推荐快速排除流程 （/B)，应动态观察高敏肌钙蛋白；血糖和血常规也是判断预后的标准 首次推荐CRUSADE评分评估院内出血风险，危险分层利于医患双方,ESC2011 NSTE-ACS诊疗指南更新要点,侵入性评估及再血管化更新点侵入性策略（起病后72 h内）适用于症状反复出现或符合以下至 少1项高危标准的患者： 主要标准：肌钙蛋白升高，及ST段或T波动态改变 次要标准：糖尿病 肾功能不全肾小球滤过率（eGFR）60 左心室功能减退EF40%） 早期梗死后心绞痛、近期行PCI治疗、既往行CABG GRACE评分中、高危（/A）对于GRACE评分140分或至少符合1项主要高危标准的患者，推 荐其早期（24 h）接受侵入性策略,ESC2011 NSTE-ACS诊疗指南更新要点,药物治疗更新点口服抗血小板药：PLATO和TRITON TIMI38研究证实替卡格雷和普拉格雷 新型抗血小板药物的疗效及安全性，同时将上述两 药“送入” 新指南。新型抗血小板药物确实在疗效和安全性方面更胜一筹，出于减少缺血事件和改善预后的目的，使用这些药物或能给患者带来更多临床获益 抗凝治疗：因在抗凝方面具有最佳疗效和安全性，磺达肝癸钠（2.5 mg/d，皮下注射）被推荐使用（/A）,NSTE-ACS诊疗指南更新要点,注: 血管疾病病史指PAD或卒中病史,Circulation. 2009;119:1873-1882,风险分级,CRUSADE出血风险评价表,主要内容ACS治疗概况和指南更新要点NSTE-ACS抗凝策略和循证STEMI -ACS抗凝策略和循证磺达肝癸钠特点与优势小结,所有NSTE-ACS患者均应在抗血小板治疗的基础上加用抗凝药物（I级推荐，A类证据）抗凝药物的选择应当依据患者的缺血和出血风险，同时依据所选择抗凝药物的疗效-安全性特点(级推荐，C类证据)。具体建议如下：磺达肝癸钠（2.5 mg/d皮下注射）被推荐在抗凝方面具有最佳的疗效-安全性（I级推荐，A类证据）当没有磺达肝癸钠时，推荐给予依诺肝素（1 mg/kg，每天两次）（I级推荐，B类证据）,2011ESC NSTE-ACS指南抗凝推荐,抗凝治疗的时间在接受保守治疗的患者，抗凝药物应当用到直至出院(级推荐，A类证据)其他推荐不推荐交叉应用肝素(普通肝素和LMWH)(级推荐，B类证据)在抗凝方面，选择何种抗凝药物上，ESC则认为不论是药物保守治疗或介入治疗，对磺达肝癸钠（2.5 mg/d，皮下注射）被优先推荐使用，因其抗凝方面具有最佳疗效和安全性（/A）,ESC -NSTE-ACS诊疗指南-抗凝推荐,AHA-NSTE ACS 患者抗凝治疗常规,2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonST-Elevation Myocardial Infarction,ACC/AHA2011对于NSTEMI ACS患者的保守治疗推荐初始需要抗凝治疗（IA），可选的药物是：依诺肝素或者UFH（IA）or磺达肝癸钠（IB），依诺肝素以及磺达肝癸钠都是优选的抗凝药物（IIaB）,For UA/NSTEMI patients in whom a conservative strategy is selected and who do not undergo angiography or stress testing, the instructions noted below should be followed:a. Continue aspirin indefinitely. (Level of Evidence: A)b. Continue clopidogrel or ticagrelor* for up to 12 months. (Level of Evidence: B)c. Discontinue IV GP IIb/IIIa inhibitor if started previously. (Level of Evidence: A)d. Continue UFH for 48 hours, (Level of Evidence: A) or administer enoxaparin (Level of Evidence: A) or fondaparinux(Level of Evidence: B) for the duration of hospitalization, up to 8 days, and then discontinueanticoagulant therapy.,2012- AHA-NSTE ACS指南更新-抗栓推荐,2012 UA/NSTEMI Focused UpdateCirculation. published online July 16, 2012,2012- 中国-NSTE -ACS指南-抗凝推荐,NSTE ACS治疗策略,药物选择 进行药物选择时，应首选那些在随机化试验中既能维持抗缺血疗效又较少引起出血事件的抗血栓药物，尤其对于减少出血有助于降低死亡率或改善临床结果的情况或患者。属于这种情况的例子有：对NSTE-ACS患者进行医疗管理时选择磺达肝癸钠而非依诺肝素，对ST段抬高型心肌梗死患者进行直接PCI时选择比伐卢定而非UFH +GPb/a阻断剂,最近，在学术界、研究组织、制药企业以及监管机构的共同努力下，推出了适用于心血管临床试验的出血学术研究联合会(BARC)标准化出血定义,European Heart Journal (2011) 32, 18541864 doi:10.1093/eurheartj/ehr204,磺达肝癸钠2.5 mg s.c. Qd up to 8 days,随机化,依诺肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. Qd if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,OASIS 5研究41个国家的多国、多中心随机双盲研究,20,078 UA/NSTEMI 患者纳入统计分析 20,066 (99.9%),578家医院,规模最大,第9天疗效相当,第9天降低大出血风险48,第30天降低死亡风险17,第180天缺血事件发生率低,OASIS 5研究结果,48,17,OASIS 5亚组分析：磺达肝癸钠降低肾功能受损患者死亡事件,Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310,*对于肾小球滤过率 58ml/Min/1.73m(相当于肌酐清除率60ml),P0.002,* 磺达肝癸钠对肌酐清除率75岁无需静脉推注，给予皮下注射并且戳情减量（IB）肝素需要根据体重调节，静脉给药3小时后需要aPTT监测(IB),链激酶进行溶栓的STEMI患者首剂给予静脉推注磺达肝癸钠，24小时后皮下注射（IIaB）首剂依诺肝素静脉推注，15分钟后皮下注射，如果75岁无需静脉推注，给予皮下注射并且酌情减量（IIaB或给予肝素，需要根据体重调节(IIaC),STEMI 患者抗凝治疗的地位,1.2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,JACC, Vol. 51, No. 2, 2008.2.2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,ACC/AHA2007&2009对于STEMI患者保守及溶栓治疗的推荐对于STEMI患者没有进行再灌注治疗需要进行抗凝治疗，直至出院或8天（证据级别B）；保守治疗的抗凝药物推荐LMWH(证据级别C)或者磺达肝癸钠（证据级别B），用药方案与溶栓治疗一致,OASIS 6:基于研究者判断以是否有使用UFH适应症进行随机分层,出院前重要体征确认12,085 (99.9%) 随访: 30天=12,072 (99.8%) 研究结束=12,052 (99.7%),12,092 STEMI患者,症状发作12 h，41个国家,溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接PCI 或非再灌注,随机,第1层无UFH适应症,第2层有UFH适应症,磺达肝癸钠 皮下 2.5 mg od/8天*,安慰剂8天*,UFH 静脉24-48 h,磺达肝癸钠 皮下 2.5 mg od/8天*,The OASIS-6 研究组. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS 6研究结果,Jonas Oldgren, et al. European Heart Journal (2008) 29, 315323.,OASIS 6研究结果-亚组分析,OASIS 6研究结果,OASIS 6-结论,与其他抗凝药物不同,磺达肝癸钠较安慰剂或UFH显著减少死亡率且并不增加出血 磺达肝癸钠疗效持续至180天接受溶栓患者磺达肝癸钠较安慰剂或UFH死亡、心梗获益显著且大出血发生率低接受非再灌注治疗患者磺达肝癸钠对死亡、心梗获益显著,The OASIS-6 研究组. JAMA 2006;295:1519-30.,临床实践:磺达肝癸钠使用增加,出血风险最小,2006-2007年,法国东部10所心脏中心,前瞻性注册登记研究,Am Heart J 2010;159:190-8,减少出血的策略,个体化确定出血风险 (年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史 CRUSADE）合理使用抗血栓药，对出血高风险者使用安卓使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能） ，尤其是联合用药无明确的适应证，避免联用抗血栓药优先采用桡动脉穿刺，其次为股动脉穿刺，或使用闭合装置出血后，使用确实减少出血药物,主要内容ACS治疗概况和指南更新要点NSTE-ACS抗凝策略和循证STEMI -ACS抗凝策略和循证磺达肝癸钠特点与优势小结,抗凝药物的作用节点,Heart 2011;97:244252,UFH（普通肝素）Fondaparinux（磺达肝癸钠）LMWH (低分子肝素)Bivalirudin（比伐卢定）,ACS 患者抗凝治疗（指南推荐）,IIa,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,磺达肝癸钠的作用机理安卓与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,IIa,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),安卓具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,LMWH2,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2,治疗剂量几乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3,1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.,安卓选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5,LMWH1 UFH,UFH,UFH,磺达肝癸钠是特异性结合AT III, 选择性作用于Xa。它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体, 因此不会与血小板作用产生HIT至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告。第8届ACCP指南推荐磺达肝