COPD城市会

COPD稳定期抗炎治疗与预防急性加重和延缓疾病进展的关系,石大医一附院 许西琳主任,COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重预防急性加重提高COPD的管理应注重延缓疾病进展，降低死亡率,主要内容,GOLD 2009：COPD定义,COPD是一种可预防可治疗的疾病，常伴有一些明显的肺外作用，可对患病个体带来严重后果。 气道不完全可逆性气流受限为其特征。气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关。,GOLD2009.,糖皮质激素治疗呼吸疾病药理作用,抗炎抗过敏抗纤维化免疫抑制抗毒素及抗休克,肺脏对有害颗粒/气体产生的异常炎症反应,吸烟/或有害颗粒或气体,肺泡巨噬细胞,CD8+ T 细胞,中型粒细胞趋化因子细胞因子 (IL-8)炎性介质 (LTB4),蛋白酶,中型粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶,粘液过度分泌(慢性支气管炎),肺实质破坏(肺气肿),中性粒细胞,上皮细胞,O2-,Adapted from Barnes TiPS 19, 417, 1998,炎症是COPD主要的发病机制,炎症,小气道病变,气道炎症,气道重建,肺实质破坏,肺泡附着丧失,弹性回缩减弱,气流受限,异常炎症导致气流受限,GOLD revised 2006 ,Neutrophil elastase Cathepsins MMP-1, MMP-9, MMP12 Granzymes, perforins Others.,PROTEASE-ANTIPROTEASE IMBALANCE IN COPD,1-Antitrypsin SLPI Elafin TIMPs,肺部炎症,COPD肺部炎症通过全身炎症，引起其它全身效应,小 结,COPD是以炎症为核心多因素构成的疾病COPD肺部炎症通过全身炎症，引起其它全身效应,COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重预防急性加重提高COPD的管理应注重延缓疾病进展，降低死亡率,主要内容,COPD稳定期治疗的常用药物,糖皮质激素支气管扩张剂糖皮质激素与支气管扩张剂联合治疗 舒利迭：双效协同，增强抗炎和扩张支气管作用。,糖皮质激素的抗炎作用,来源体内肾上腺皮质合成作用机制抑制炎性蛋白合成刺激抗炎蛋白合成作用缓解血管扩张，血管通透性，细胞浸润和炎性介质产生,GOLD2009：糖皮质激素对COPD患 者的治疗作用,全身用糖皮质激素（口服或静脉使用）推荐用于治疗急性加重缩短康复时间改善肺功能（FEV1）和低氧血症（PaO2）减少早期复发，治疗失败，延长住院时间的风险吸入性糖皮质激素（ICS）推荐用于稳定期治疗减少急性加重发生率，撤药后可导致急性加重发生改善健康状况,GOLD2008.,理想的吸入性糖皮质激素,理想ICS应具备的条件药物本身活性高 肺部滞留时间长 系统清除率高口服生物利用度低,Respiratory Medicine 1997；91（Supple. 1），22-28,丙酸氟替卡松：系统清除率高且口服生物利用度低,张罗等。中华耳鼻咽喉头颈外科杂志。2005；40（7）：552-6,理想的吸入性糖皮质激素,理想ICS应具备的条件 丙酸氟替卡松药物本身活性高 V肺部滞留时间长 V系统清除率高 V口服生物利用度低 V,Respiratory Medicine 1997；91（Supple. 1），22-28,支气管扩张剂对COPD的治疗作用,支气管扩张剂包括：吸入性2受体激动剂：短效2受体激动剂（SABA)主要是解除支气管痉挛，缓解COPD症状发作。由于作用快而明显，易被病人接受，但不能过度依赖这些药物缓解症状。长效2受体激动剂（LABA)用于稳定期治疗更有效，更便利。茶碱类抗胆碱能类,通过改善支气管平滑肌张力，增加肺功能指标，从而改善呼吸困难症状和运动耐受下降，是COPD对症治疗的核心。,GOLD2008.,理想的支气管扩张剂,理想支气管扩张剂应具备的条件强效的支气管扩张作用 长时间的支气管扩张维持时间 长期使用不会产生支气管作用耐受安全性良好,沙美特罗：强效支气管扩张作用,Mahler,et al.Chest 1999;115;957-965,沙美特罗：长期使用没有出现支气管扩张作用耐受现象,AUCBL, 扣除在FEV1曲线下面积的基线下面积FEV1, 用力呼气一秒量,Kemp et al.J Allergy Clin Immunol 1999,理想的支气管扩张剂,理想支气管扩张剂应具备的条件沙美特罗强效的支气管扩张作用 V长时间的支气管扩张维持时间 V长期使用不会产生支气管作用耐受 V安全性良好 V,舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物,长效2受体激动剂-沙美特罗,舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗 在分子和受体水平的协同互补作用,丙酸氟替卡松,沙美特罗,无活性激素受体,预激活,b2受体蛋白合成,抗炎作用,无活性激素受体,转录因子作用,活性,M.Johnson. Current allergy&clinical immunology 2002;15:16,小 结,丙酸氟替卡松是理想的吸入糖皮质激素药物本身活性高肺部滞留时间长系统清除率高口服生物利用度低沙美特罗是理想的支气管扩张剂强效的支气管扩张作用 长时间的支气管扩张维持时间 长期使用不会产生支气管作用耐受 安全性良好舒利迭协同互补，增强了抗炎和扩张支气管的作用,COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重预防急性加重提高COPD的管理应注重延缓疾病进展，降低死亡率,主要内容,为了改善COPD疾病现状，需要加强COPD管理,减少危险因素：预防COPD疾病发生延缓COPD疾病进展早期诊断：肺功能检查是确诊COPD的关键指标早期、规则、充分、持续治疗：控制COPD症状发作减少急性加重提高生活质量延缓疾病进展减少死亡率,GOLD2008 ,COPD治疗目标,GOLD指南指出，COPD是一种可预防和可治疗的疾病在20世纪，改善FEV1缓解呼吸困难改善运动耐受能力 即：使用支气管扩张剂控制症状治疗在21世纪，减少急性加重延缓疾病进展速度改善生活质量延长生命 即：除使用支气管扩张剂控制症状治疗外，还需要使用抗炎药物进行预防性治疗,关注短期目标,更多关注长期目标,GOLD2008 ,COPD管理目标,GOLD 2009治疗目标,短期目标：对症治疗改善健康状况缓解症状改善运动耐受能力长期目标：降低中长期风险防治急性加重延缓疾病进展降低死亡率,,GOLD 2009治疗目标防治急性加重,急性加重的危害有哪些？哪些患者易发生急性加重，为什么？如何防治急性加重？,ECLIPSE data, presented at 2009ATS,近半数病情“较轻”患者发生急性加重 ECLIPSE研究,患者,随访第1年发生1次急性加重,急性加重分类,3年中无发作,不频繁1.65/yr,方差分析 p0.0003,加速恶化,急性加重与此后3年中健康状况的恶化情况急性加重发生频率越高，健康状况恶化越快,Spencer et al.Eur Respir J 2004;23:1-5.,急性加重对FEV1降低的影响急性加重越频繁，FEV1下降速率越快,频发,不频繁,Donaldson et al Thorax.2002;57:847,急性加重对6分钟步行距离的影响急性加重发生后2年，运动耐力持续下降且不能恢复原来水平,急性加重,急性加重,无急性加重,Cote Chest 2007;131;696,COPD急性加重的危害小结,急性加重越频率，健康状况恶化越快急性加重越频繁，FEV1下降速率越快引起运动耐力的持续性下降，且不能恢复到原来的水平,GOLD 2009治疗目标防治急性加重,急性加重的危害有哪些？哪些患者易发生急性加重，为什么？如何防治急性加重？,GOLD 3-4期（FEV1 50% 预计值）,COPD急性加重不仅发生于重度和极重度患者，还发生于中度患者,COPD急性加重：需要抗生素激素治疗,Jones et al ERJ 2003,85%,COPD急性加重是发生在COPD慢性炎症基础上的,诱发因素,Reprinted from The Lancet, 370, Wedzicha JA, Seemungal TA, COPD exacerbations: defining their cause and prevention, 786-796, Copyright 2007, with permission from Elsevier.,GOLD 2009治疗目标防治急性加重,急性加重的危害有哪些？哪些患者易发生急性加重，为什么？如何防治急性加重？,舒利迭50/500治疗3个月广泛减少COPD炎症细胞和炎症标记物,CD8+p=0.001,CD68+p=0.288,TNF-+p=0.007,肥大细胞p=0.022,CD45+p=0.001,CD4+p=0.002,IFN-+p=0.055,患者的FEV1为预计值的40-80%,支气管活检标本中炎症标志物,Barnes et al AJRCCM 2006;173:736,舒利迭50/500 治疗3个月，显著改善炎症同时，显著减少急性加重,* P = 0.025,舒利迭50/500(n=67),安慰剂(n=73),Barnes et al.AJRCCM 2006;173:736-43.,TORCH：舒利迭50/500可显著降低包括中度患者在内的COPD患者急性加重发生率,安慰剂,舒利迭50/500,安慰剂,舒利迭50/500,TORCH所有患者（N=6112）,TORCH中度患者（N=2156）,Calverley et al NEJM 2007; 356: 775,DeCramer et al Lancet 2009,2009; 374: 1171,小 结,COPD急性加重越频繁，对患者的负面影响越大即使是病情较轻的COPD患者也容易发生急性加重COPD急性加重发生在COPD慢性炎症基础上舒利迭50/500可以广泛对抗COPD炎症，减少COPD急性加重,COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重预防急性加重提高COPD的管理应注重延缓疾病进展，降低死亡率,主要内容,GOLD 2009治疗目标,短期目标：对症治疗改善健康状况缓解症状改善运动耐受能力长期目标：降低中长期风险防治急性加重延缓疾病进展降低死亡率,,GOLD 2009治疗目标延缓疾病进展,COPD患者的疾病进展如何延缓COPD疾病进展,即使年龄较轻的患者疾病进展也很快 TORCH研究,Celli et al AJRCCM 2008; 178: 332,P0.001,校正后的疾病严重程度(FEV1%)，吸烟量、性别、种族、BMI、先前急性加重次数、治疗、时间、治疗时间与时间的协变量,年龄(岁),FEV1下降速率（ml/yr),即使肺功能损害较轻的患者疾病进展也很快 TORCH研究,Celli et al AJRCCM 2008; 178: 332,校正后的吸烟量、性别、年龄，种族、BMI、先前急性加重次数、治疗、时间、治疗时间与时间的协变量,基线FEV1（预计值）,FEV1下降速率（ml/yr),P0.001,肺功能下降速率与炎症相关COPD炎症越严重，肺功能下降速率越快,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in COPD, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al.Thorax 1996;51:267-271,如不及早抗炎治疗，COPD患者FEV1快速下降,Fletcher et al.,1977,GOLD 2009治疗目标延缓疾病进展,COPD患者的疾病进展如何延缓COPD疾病进展,舒利迭50/500能降低血浆中炎症标志物SPD水平,289名中重度COPD患者（FEV1 47.8%）接受舒利迭50/500bd或安慰剂治疗4周，舒利迭组的SP-D水平明显下降。,*P=0.002，安慰剂 vs.SFC,-1.9,-7.3,-12.3 *,Sin et al.AJRCCM 2008;177:1207-1214,舒利迭50/500抗炎同时显著改善肺功能,Test for trend P=0.002,Sin et al.AJRCCM 2008;177:1207-1214,TORCH & UPLIFT 不同药物治疗对FEV1的下降速率的影响不同,使用支气管扩张剂后FEV1的年下降速率,p0.001,安慰剂,噻托溴铵,p=0.21,Calverley et al NEJM 2007;356:775,Taskin et al NEJM N Engl J Med 2008;359:1543-54,TORCH & UPLIFT 舒利迭对各级患者均能延缓FEV1下降速率，且呈现一致性,p0.05,p0.05,n=2156,n=3019,n=937,Gold 2,Gold 3,Gold 4,p=0.02,p=0.9,p=0.24,Gold 3,Gold 2,Gold 4,6ml/年,16ml/年,Jenkins et al Respiratory Research 2009;10(59),Taskin et al NEJM N Engl J Med 2008;359:1543-54 (Online supplement)Decramer et al Lancet 2009;2009;374:117178,GOLD 2009治疗目标,短期目标：对症治疗改善健康状况缓解症状改善运动耐受能力长期目标：降低中长期风险防治急性加重预防疾病进展降低死亡率,,即使病情“较轻”的COPD患者，死亡风险也较高,Mannino DM, et al. Thorax 2003;58:388-