CKD-MBD的治疗

CKDMBD的治疗,北京市第六医院 李霞,KDIGO： CKD-MBD 概念,Moe S et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.,KDIGO：肾病：改善总体结果,骨病,实验室异常,骨骼外钙化,肾性骨营养不良的定义、评估和分类：肾病：改善总体结果（KDIGO）立场声明,生化平衡紊乱,正常的钙、磷内稳态由甲状旁腺激素（PTH）、活性维生素D3（1,25D） 以及成纤维细胞生长因子23（FGF-23）所参与PTH：增加钙重吸收、减少磷重吸收并增加活性维生素D的合成1,25D：增加肠道钙磷吸收FGF-23：减少磷重吸收并同时抑制活性维生素D的合成,生化平衡紊乱,CKD-MBD,Moe SM, et al. Advances in Chronic Kidney Dis. 2007,慢性肾病矿物和骨代谢不良,实验室异常,骨骼异常,血管钙化,骨折死亡,CKD-MBD,肾性骨病,“肾性骨病” 包括在透析患者中发现的所有类型的代谢性骨病 。骨是一个动态组织，在不断进行重塑。骨转换受到多种激素和细胞因子的严密调控，其中甲状旁腺素（PTH）最为重要。,透析患者肾性骨病的变化类型,囊状纤维性骨炎轻度囊状纤维性骨炎尿毒症合损伤骨软化无动力性骨病,患者百分比,肾性骨病病症谱,纤维性骨炎(PTH) 破骨细胞和成骨细胞活性小梁纤维化骨转换增加,软骨病新形成的类骨质矿化不足(最常由铝沉积引起)转换减少无动力性骨病 (年龄, DM, Al)骨转换异常较低,低转换骨病,正常骨形成,高转化骨病,无动力性骨软骨病,囊状纤维性骨炎,混合病变,Tominaga Y. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996;5:336-341.,正常,弥散,早期结节,结节,单结节,病程进展,甲状旁腺质量增加VDR数和敏感性降低对VDRAs和钙的作用产生抗性钙敏感受体减少,CKD-MBD: 甲状旁腺变化,VDR：维生素D受体VDRA：维生素D受体激活剂,SHPT: 疾病状态进化,血清Ca2+ 水平增加， PO4水平降低,甲状旁腺：检测到正常的血清Ca2+ 和PO4,PTH 生产关闭,肾脏产生骨化三醇,释放PTH,甲状旁腺: 检测到低血 Ca2+ 或高PO4,健康人体: 维持CA2+ PO4 平衡,PTH 作用,PTH的整体作用是增加血浆Ca+，降低血浆PPTH作用于骨（直接），刺激Ca+重吸收作用于肾脏，刺激Ca+重吸收（远端小管）并抑制P的重吸收（刺激其排泄）通过刺激VitD合成作用于小肠（间接）,(Ca, P),为什么治疗PTH升高,1 Floege, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011 Jun;26(6):1948-55. Epub.2010 Apr 25.,iPTH各种原因死亡的相对风险，比较基线vs时间依赖性Cox回归,N=7,970 HD patients treated in dialysis centers throughout EU,“较血清iPTH、Ca和P值超出KDOQI目标范围的患者，这些值处于范围内的患者的死亡风险最低” “该数据与KDIGO一致，尽管同经治疗后处于KDOQI目标范围内的患者相比，一些患者的死亡风险可能增加”,PTH: 150300 mg/dl,基线iPTH实时iPTH,N=7970名在EU透析中心治疗的HD患者,CKD患者活性维生素D3(1,25-(OH)2D3)不足是导致低钙与高PTH的重要因素,Bro S, et al. Am J Kidney Dis. 1997;30:606-612.Holick MF. In: Avioli L, Krane S, eds. Metabolic Bone Disease and Clinically Related Disorders. 3rd ed. San Diego, Calif: Academic Press; 1998:123-164.,肾功能不全, 1,25-(OH)2D3, P,全身毒性 神经系统 心血管系统 内分泌系统 皮肤,骨病 纤维性骨炎 骨质疏松 骨折 骨痛, PTH, PTH,甲状旁腺,血透患者SHPT发生率高,2001年-2006年数据显示，血透患者SHPT发病率约为50-60%,针对2001-2006年中日友好医院肾病中心608例血透析患者的回顾性分析.以iPTH水平300pg/ml为界定点诊断SHPT,中日友好医院学报.2008.22(4):195-196.,溉纯 - 国内唯一骨化三醇注射液,【药品名称】 通用名称：骨化三醇注射液 商品名称：溉纯 Calcijex 英文名称：Calcitriol Injection【适应症】 本品适用于治疗慢性肾透析病人的低钙血症。它能明显地降低许多病人已升高的甲状旁腺激素（PTH）水平。【规格】 1ml:1g ; 10支/盒【价格】 47 RMB / 支,溉纯主要成分骨化三醇化学结构式,与口服制剂比较，溉纯药代动力学更具优势,与口服制剂比较,溉纯血药浓度达峰时间早，峰值浓度提高达四倍以上，更有效作用于维生素D受体，抑制PTH分泌,透析治疗的低血钙患者接受2g溉纯或等量1,25-(OH)2D3口服制剂后血清1,25-(OH)2D3水平,J Clin Invest. 1984;74: 2136-42. Am J kidney Dis.2001;38(suppl 5):S41-44.,溉纯的药代动力学参数,与口服制剂比较，溉纯更显著降低血透患者升高的PTH,#,#&,34例血液透析患者被随机分为口服骨化三醇组(18例)和溉纯组（16例），治疗6个月。#治疗3个月与基线相比，P=0.002；#治疗6个月与基线相比，P=0.003;&治疗3个月与6个月相比，P=0.005。,J Inter Med Res. 2003.31(6):489-96,iPTH (pg/ml),基线,治疗3个月,治疗6个月,基线,治疗3个月,治疗6个月,口服骨化三醇组,溉纯组,与口服制剂比较，溉纯治疗血透伴重度SHPT患者的显效率显著提高,上海医学.1999;22(9):518-21.,轻度,中度,重度,多中心、随机、对照试验，64例血透伴SHPT患者分为轻、中、重度甲旁亢组。3组随机分为对照组和溉纯治疗组，分别给予2g、3g、4g骨化三醇口服或溉纯注射治疗12周。疗效判定标准：显效：PTH下降60%,症状及生化检查明显改善；有效：PTH下降15-60%，症状及生化检查有所改善;无效：PTH下降15%，症状及生化检查无改善。,Am J Kid Dis. 2003, 42(4 Suppl 3): S92-98.,静脉间断给予骨化三醇比每日口服能够更加有效地降低血清PTH 的水平。(证据),静脉骨化三醇控制血透患者SHPT的疗效获得权威指南肯定,荟萃分析对比了静脉与口服骨化三醇治疗对降低iPTH的疗效，结果显示，静脉骨化三醇比口服制剂更能有效降低iPTH水平,溉纯应用方便，顺应透析,透析患者用药量大，服药负担重，约50.2%不能遵医嘱服药,1230例慢性院外血透患者接受调研，评估四种治疗措施：蛋白、钾限制、药物治疗和水分控制的依从性。,Soc Sci Med. 1993;37(8):1035-43.,溉纯应用简便，有效避免口服制剂的漏服问题溉纯由医生直接静脉推注入血透透析导管中，应用方式及频度与透析类似，无口服制剂漏服问题溉纯的耐受性更佳，胃肠道不良反应更少,溉纯耐受性更佳，更少高钙血症,与口服制剂比较，静脉骨化三醇：,高血钙症发生率低静脉骨化三醇不经胃肠道吸收，对肠道钙吸收的作用较弱,上海医学.1999;22(9):518-21.,Nephron.1997;77:267-272.,一项前瞻性、随机研究显示，与口服制剂相比，透析患者接受骨化三醇静脉制剂治疗4个月高钙血症的发生率仅