acs合并ckd的药物治疗

ACS合并CKD的药物治疗,CKD定义,肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)3个月，有或无GFR下降，可表现为以下任何一条：病理学检查异常肾损伤指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常GFR60mL/(min1.73m2)3个月，有或无肾脏损伤证据,CKD诊断标准,以下任一表现持续3个月,CKD分期（2002K/DOQI）,K/DOQI 临床实践指南最初将CKD分为 5 期：1 期： GFR90mL/min/1.73m2（肾损伤的证据，如蛋白尿）；2 期：60GFR90mL/min/1.73m2（肾损伤的证据，如蛋白尿）；3 期：30GFR60mL/min/1.73m2；4 期：15GFR30mL/min/1.73m2；5 期： GFR15mL/min/1.73m2（或透析）(终末期肾病ESRD)。,CKD分期的修订,进一步的修正版将 3 期细分为: 3a 期（eGFR 4559 mL/min/1.73m2） 3b 期（eGFR 3044 mL/min/1.73m2）基于蛋白尿与 CKD 进展、心血管死亡率和全因死亡率增加的关系，KDIGO 建议将白蛋白排泄率纳入 CKD 的分类表。,CKD分期（2012KDIG0）,CKD患者发生冠心病风险极高,Tonelli M, et al; Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet. 2012;380:807814,随着肾功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年龄标准化风险逐步增加;与 eGFR60mL/min/1.73m2的患者相比，eGFR 15-29 mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了 3 倍，eGFR15 mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了近 6 倍。,Figure 1. Age-Standardized Rates of Death from Any Cause (Panel A), Cardiovascular Events (Panel B), According to the Estimated GFR among 1,120,295 Ambulatory Adults.A CardioVas-cular event was defined as hospitalization for coronary heart disease, heart failure, ischemic stroke, and peripheral arterial disease.,Go AS, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:12961305.,Figure 1. Prevalence of CKD and stages 3a, 3b, 4, and 5 (no dialysis) and dialysis presenting with STEMI and NSTEMI. The “no CKD” category is limited by lack of information on albuminuria.,Caroline S. Fox et al. Circulation. 2010;121:357-365,Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.,数据来自：美国国家心血管资料注册系统ACS治疗和干预结果网络（NCDR-ACTION）,中国STEMI患者临床特征（2001,2006,2011）,ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 : a retrospective analysis of hospital data. Lancet 2015 Jan 31;385(9966):441-51,现状,CKD发生心血管病风险极高危合并CKD的ACS患者预后不良，死亡率和出血风险增加合并CKD的ACS患者较少的接受有效的循证医学治疗，包括药物治疗。且CKD 患者很少被纳入有关ACS药物治疗的随机对照临床试验中。,CKD 患者出现 ACS 的特异临床特征,胸痛发生频率,ACS患者的胸痛发生率与CKD分期负相关，随着 eGFR 的的降低，胸痛的频率则逐级递减。USRDS-NRMI 研究纳入了大量合并 CKD 的心梗患者，与无 CKD 的患者（61.6%）相比，ESRD和透析患者更不容易出现胸痛（40.4% 和 41.1%）。SWEDEHEART 研究结果与之类似，但 2/3 CKD 4 期和 5 期患者出现胸痛。,心电图表现,与无 CKD 患者相比，ESRD患者 更少出现 ST 段抬高（32.5%V15.9%）心电图的表现受CKD严重程度的影响，随着肾功能的恶化，STEMI 越来越少，NSTEMI 和LBBB则越来越多。,Relation of renal function to presentation, symptoms, and ECG changes in patients presenting with acute coronary syndrome.,Jeffrey B. Washam et al. Circulation. 2015;131:1123-1149,Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.,心肌标志物,临床稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高(cTnT 20-90% and cTnI 0.4-6%)，可能是非心肌缺血损伤所导致。但 CKD 患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时，仍推荐肌钙蛋白用于心肌梗死的诊断，肌钙蛋白的动态改变非常重要。,USRDS-NRMI 研究也发现，与无 CKD 的患者（25.8%）相比，合并ESRD（44%）或透析治疗（47.7%）的心梗患者在发病时更常诊断为其他疾病，而不是ACS。,溶栓治疗,各指南有关溶栓禁忌症中均未提及肾功能不全。既往的RCT研究并未评估 CKD 患者接受溶栓治疗的效果，故缺少这部分患者的相关数据。TIMI-10A、TIMI- 10B、TIMI-14、InTIME-II 研究的汇集分析评估了基线肾功能对溶栓治疗后转归的影响。研究发现，随着肾功能的逐渐恶化，死亡率逐步上升，颅内出血率逐渐增加，肾功能正常、轻度受损、中度受损和重度受损的颅内出血率分别为 0.6%、0.8%、1.8% 和 3.0%。,Kaplan-Meier survival curves through two years according to baseline Cr and CrCl.,J Am Coll Cardiol. 2003;42:15351543,对 GRACE 研究中 12532 例 ST 段抬高或LBBB患者的研究显示，随着肾功能的恶化，死亡率上升，再灌注治疗的使用逐渐减少。与未接受再灌注治疗相比，溶栓治疗与肾功能正常或严重肾功能不全患者的住院死亡率无关，但与中度肾功能不全患者死亡率上升有关。加拿大一项关于ACS预后的研究，5549例患者，平均随访5.6年，发现中度和严重肾功不全，为死亡率的独立预测因素，与死亡率降低相关的因素包括：溶栓治疗（HR 0.89），心导管治疗（HR 0.85）。,Am J Kidney Dis. 2005;46:845855JACC Cardiovasc Interv. 2009;2:2633,Should primary percutaneous coronary intervention be the preferred method of reperfusion therapy for patients with renal failure and ST-elevation acute myocardial infarction? Am J Cardiol. 2006;97:11421145,ACSIS 研究对 132 例CKD(CrCl40ml/min)的 STEMI 患者分析显示，24 例患者接受了溶栓治疗，35 例患者接受直接 PCI 治疗，73 例患者未接受再灌注治疗， 3 组患者的 7 天死亡率无明显差异，但溶栓治疗 30 天的死亡率（8%）低于直接 PCI（40%）和未灌注治疗（30%）。,总体来看，现有的数据支持在直接 PCI 不可行的情况下，CKD患者出现 STEMI 可以考虑将溶栓治疗作为治疗策略。考虑到肾功能下降增加颅内出血率，需谨慎权衡利弊。,抗血小板治疗-阿司匹林,尽管CKD患者未参与大部分 ACS 中阿司匹林治疗的随机试验，但观察性研究评估了肾功能不全患者阿司匹林治疗的情况。一项纳入 287 项随机试验共 135000 例患者（包括透析患者2704例）的 Meta 分析显示，抗血小板治疗可使透析患者的严重血管事件风险（非致命性心梗、非致命性卒中或血管性死亡）降低 41%，颅内出血并未明显增加（2%vs2.3%）。大部分观察性数据显示，不同肾功能的 ACS 患者接受阿司匹林治疗的获益相似。英国的两项研究尽管未纳入 ACS 患者，但二者均发现阿司匹林并未增加透析患者的出血风险，从而进一步支持阿司匹林在CKD中的安全性。总的来看，现有的数据认为，阿司匹林在合并CKD的 ACS 患者中安全有效，可以降低这部分患者死亡和血管事件的风险。,抗血小板治疗-P2Y12受体拮抗剂,有关ESRD患者使用 P2Y12受体抑制剂的试验数据很少，这方面主要为中度 CKD 或无 CKD 的患者的相关数据。CURE 研究纳入了非 ST 抬高型 ACS 患者，所有参与者给予负荷剂量 300mg 氯吡格雷，随后给予每日 75mg 或安慰剂，将患者的基线肾功能三等分，发现，上、中、下（CrCl64ml/min）肾功能三分位数与氯吡格雷有关的主要复合终点相对风险分别为 0.74、0.68、0.89。CREDO 研究和 CLARITY-TIMI 研究发现，随着肾功能的下降，氯吡格雷的有效性呈现出下降的趋势，CREDO 研究中肾功能上、中、下（CrCl60ml/min）三等分患者相对风险分别为 0.42、 0.80、1.42；CLARITY-TIMI 研究相对风险分别为 0.6、0.6、1.0。,普拉格雷和替格瑞洛作为起效更快的 P2Y12受体抑制剂，其抗血小板作用更强，对不同病人的稳定性也优于氯吡格雷。TRITONTIMI 38 试验发现，与氯吡格雷相比，普拉格雷使 CrCl60 mL/min 和 CrCl60 mL/min 患者的血栓事件风险分别降低 20% 和 14%。PLATO 研究中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛组中 CrCl 60 mL/min 和 CrCl60 mL/min 患者主要复合终点的危害比（HR）分别为 0.90 和 0.77；两组不同肾功能患者大出血事件的 HR 分别为 1.08 和 1.07。,氯吡格雷用于 ACS 合并 CKD 患者的主要试验数据来源于未接受早期侵入治疗或直接 PCI 的患者，这部分患者可以考虑使用氯吡格雷。此外，尽管观察到氯吡格雷在 CKD 患者中的出血率高于安慰剂，但由于缺乏治疗的影响，氯吡格雷并不会明显增加 ACS 合并 CKD 患者的出血风险。不论患者肾功能如何，普拉格雷的有效性高于氯吡格雷，替格瑞洛的安全性和有效性高于氯吡格雷。,抗血小板治疗-GPIIb/IIIa受体拮抗剂,对给予普通肝素并接受直接 PCI 治疗的 STEMI 患者，近期指南对血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂的推荐级别为 IIa 级。对拟择期行侵入治疗的中高危 UA/NSTEMI 患者，近期的指南推荐早期启动或在 PCI 开始时使用这类药物。依替巴肽和替罗非班的使用取决于肾脏清除率，替罗非班在 CrCl 60 mL/min 时需要调整使用剂量，依替巴肽则为 CrCl50 mL/min，但禁止用于接受透析治疗的患者。阿昔单抗通过网状内皮系统清除，指南未对 CKD 患者的剂量调整作出推荐。,ESPRIT 研究的亚组分析显示，依替巴肽并不增加 CKD 患者的出血风险。一项对接受 PCI 治疗的 ACS 患者参与的注册研究显示，阿昔单对 CrCl 和大出血、死亡和心肌梗死的影响并未达到统计学意义。对 PRISM-PLUS 研究的分析显示，替罗非班可有效降低缺血事件，未发现替罗非班和 CrCl 之间有相互作用。尽管肾功能降低和使用替罗非班均与出血事件风险增加有关，但替罗非班治疗并不会进一步增加 CKD 患者的颅内出血风险。总的来看，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受体拮抗剂可以降低合并 CKD 的 ACS 患者缺血事件，但也会增加出血风险。,抗凝治疗-普通肝素,普通肝素的主要清除途径为网状内皮系统，肾脏清除只占很小部分。尽管对 CKD 合并 ACS 患者的随机安慰剂研究较少，但普通肝素经常作为标准抗凝与新型药物比较，因此，CKD 患者中普通肝素的相关数据在下文中将会提及。,抗凝治疗-依诺肝素,TIMI 11A 试验的分析发现，CrCl 是影响依诺肝素药代及药效的最大影响因素，CrCl40 mL/min 组患者较 CrCl40 mL/min 患者更容易出现大出血事件。对 CKD 患者的汇集分析显示，依诺肝素和普通肝素对 CrCl30 mL/min 患者大出血（7.5% VS 5.8%）和主要复合终点（18.8% VS 32.4%）的影响并无明显的统计学差异。对 GRACE 研究的一项分析也显示，与普通肝素相比，低分子肝素与 30 天死亡率和住院大出血降低有关，但死亡率和住院大出血率的获益在 CrCl 60 mL/min 组患者主要复合终点事件（死亡和非致命性心梗）的风险，但 CrCl60 mL/min 的患者没有获益，并且可增加这部分患者大出血风险。,Death or Nonfatal Recurrent MI at 30 Days in Strata of CrCl According to Treatment Assignment,ACS 患者使用依诺肝素需要根据肌酐清除率进行剂量调整，这也是临床实践中需要应对的挑战。一项对 33094 例非 ST 段抬高型 ACS 患者的研究发现，40% 的患者使用依诺肝素，而其中只有 20% 的患者根据肾功能接受推荐剂量治疗，过量治疗患者的大出血和住院死亡率高于推荐剂量治疗的患者。,抗凝治疗-磺达肝癸钠,指南认为磺达肝癸钠应作为出血风险增加且选择保守治疗的 UA/ NSTEMI 患者的首选抗凝药。磺达肝癸钠主要以原型经肾脏排泄，在美国禁用于严重 CKD 的患者（CrCl60 mL/min）的患者中，比伐卢定的药代动力学呈线性，清除的半衰期为 25 分钟；而在中重度肾功能受损（CrCl 10-59 mL/min）的患者中为 34-57 分钟；在需透析治疗的肾衰竭患者中约为 3.5 个小时。在该药物的说明书中，比伐卢定的首次剂量不需要根据肾功能调整，但静滴剂量需要减量，肾功能不全患者需要监测抗凝状态。,受体阻滞剂,阿替洛尔经肾脏清除，CrCl1.4 mg/dL）初始使用 ACE 抑制剂 2 个月可使肾脏病进展的风险减少 55%-75%。从临床上来看，CKD 患者可以考虑一直使用 ACE 抑制和 ARBs，只要血钾5.5mmol/L。从总的数据来看，ACE 或 ARBs 可改善心梗后左室功能不全且合并 CKD 患者的临床转归，但在开始使用时需注意监测血肌酐和血钾。,醛固酮受体拮抗剂,指南的推荐依据主要来源于 EPHESUS 试验，该研究发现，接受标准心衰治疗、射血分数40% 的心梗后患者使用依普利酮（25-50 mg/d）可使全因死亡风险降低 15%、心血管相关的死亡风率降低 13%。但该试验排除了 SCr2.5 mg/dL 或血钾 5.0 mmol/L 的患者。与安慰剂相比（3.9%），5.5% 的患者出现了严重的高钾血症（6.0 mmol/L）；而在 CrCl2.5 mg/dL 或女性 2.0 mg/dL）或高钾血症（血钾 5.0 mmol/L）存在的情况下使用醛固酮受体拮抗剂。此外，在对 EPHESUS 试验中 ACS 患者的事后分析发现，依普利酮组患者的 eGFR 安慰剂组明显下降，这种作用在第 1 个月就出现，并且维持到 24 个月的随访期。但对 eGFR 60 mL/min/1.73m2的患者，依普利酮与早期肾功能恶化无关，依普利酮降低心血管死亡或住院和心衰住院的获益也未受到肾功能恶化的影响。,他汀类药物,指南推荐在没有禁忌症的情况下，所有的 ACS 患者均应服用他汀类药物。但对于 CKD 患者，特别是接受透析治疗的患者，他汀类药物的使用充满争议。尚未有随机临床研究评估合并 CKD 的 ACS 患者接受他汀治疗的安全性和有效性，而早期启动他汀治疗的 ACS 随机研究均未纳入 SCr 2 mg/dL 的患者。在对 CKD 患者的随机试验中，早期的试验发现他汀类药物对 CKD 患者（大部分接受透析治疗）无获益，但近期的 SHARP 试验发现，辛伐他汀联合依折麦布可降低 CKD 患者主要动脉粥样硬化性事件的风险。,SHARP研究表明，他汀可降低CKD患者动脉粥样硬化事件,Baigent C, et al. Lancet 2011;377:2181-92,SHARP (Study of Heart and Renal Protection),在观察性研究中，韩国的 KAMIR 研究发现，未服用他汀类药物的肾功能不全患者（eGFR60 mL/min/1.73m2）的住院风险、30 天主要心血管不良事件和 1 年心血管死亡风险明显增加，在严重肾功能不全患者（eGFR30 mL/min/1.73m2）中也观察到类似现象。综合考虑，对合并 CKD 的 A