来曲唑后续强化治疗

来曲唑后续强化辅助治疗在乳腺癌中的应用,李惠平 教授北医三院,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获益？谁将会从后续强化治疗中获益更多？最佳的后续强化治疗持续时间？,MA17试验可以回答的问题？,MA17试验可以回答的问题？,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获益？谁将会从后续强化治疗中获益更多？最佳的后续强化治疗持续时间？,NSABP B-14试验：延长他莫昔芬治疗无益,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684-690.,TAM长期应用子宫内膜癌、缺血性心脏病和缺血性脑血管病发生率更高,P=0.03,无病生存率,100,90,80,70,60,50,%,0,1,2,3,4,5,6,7,事件数 患者数安慰剂 569 106他莫昔芬 583 137,P=0.07,总生存率,死亡患者数3957,0,1,2,3,4,5,6,7,82%,78%,94%,91%,100,90,80,70,60,50,%,MA.17试验：试验设计,主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱,随机分组a,他莫昔芬,安慰剂 qdb,来曲唑 2.5 mg qda,近5年的辅助治疗,5年后续辅助治疗,0-3个月,n=2575,n=2582,an=2575 (疗效), 2154 (安全性); bn=2582 (疗效), 2145 (安全性)Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,确诊乳腺癌 (N=5157) 绝经后ER+和/或PgR+ 任何淋巴结状态ECOG PS：0-2在随机分组时无复发,MA.17试验：早期和最终分析,早期分析1中位随访：27.5个月DFS： HR:0.61; P0.001 OS：HR:0.76; P=0.25试验揭盲，安慰剂组可以接受来曲唑治疗,最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0.58；P0.001DDFS：HR=0.60；P0.002OS:HR=0.82；P=0.3,1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,他莫昔芬N=5187,5 年,中位随访时间(月),30月ITT分析,64月ITT分析,来曲唑 n=2593,2003年10月，MA17试验中期分析公布，文章公开发表在N Engl J Med上由于来曲唑的卓越疗IDMC要求试验提前揭盲，随后2/3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗,0-3 个月,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰剂 n=2594,MA17揭盲后ITT分析,来曲唑 (PLAC-LET) n=1579,来曲唑 n=2457,安慰剂 (PLAC) n=804,54月ITT分析,27.5月ITT分析,MA.17试验：54个月ITT分析,Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.,HR=风险比； CI=可信区间; DFS=无病生存；DDFS=无远处转移生存；OS=总生存 ；CBC = 对侧乳腺癌,尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势,MA.17试验：64个月ITT分析,a多变量分析；包括所有因素的分层Cox回归分析b包括试验分层因素（受体状态、淋巴结状态、之前接受的辅助化疗）的分层时序检验Ingle et al. Ann Oncol. 2008;19:877.,尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势,MA 17 ITT分析小结,27.5个月的结果显示来曲唑后续强化治疗疗效显著，导致了试验的早期揭盲长期随访中，尽管安慰剂组有2/3的患者换用来曲唑，ITT分析中仍然显示DFS的优势因此，来曲唑后续强化治疗对控制早期乳腺癌辅助治疗5年后的复发至关重要，已被St Gallen和NCCN等指南推荐,MA17试验可以回答的问题？,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获益？谁将会从后续强化治疗中获益更多？最佳的后续强化持续时间？,他莫昔芬N=5187,5 年,中位随访时间(月),30,64,来曲唑 n=2593,揭盲,目的：在他莫昔芬治疗后一段时间（1-7年）才开始来曲唑治疗比较PLAC-LET vs PLAC的疗效和安全性非随机的探索性研究揭盲后的治疗组的基线特征不同，但PLAC-LET组患者具有较高的复发风险。由于存在不平衡，因此在多变量分析中需要对主要变量进行分析,0-3 个月,LEA 报告,R,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,安慰剂 n=2594,MA.17试验：延迟后续辅助治疗 试验设计和入组人群,来曲唑 (PLAC-LET) n=1579,来曲唑 n=2457,安慰剂 (PLAC) n=804,MA.17试验：延迟后续辅助治疗 疗效结果a,P0.0001,P=0.004,P0.0001,P=0.004,DFS,DDFS,OS,CBC,a对基线特征不同的非随机患者进行探索性分析Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,从原始随机分组的时间开始进行计算，排除在揭盲前死亡或者复发的患者,与安慰剂相比风险的降低程度(%),MA.17试验：延迟后续辅助治疗 结论,绝经后激素依赖性乳腺癌患者在完成他莫昔芬治疗后一段时间（1-7年）才开始接受来曲唑后续辅助治疗，仍能获得DFS、DDFS、OS的显著改善，因此这类人群应考虑接受这种治疗方案的治疗,Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.,MA17试验可以回答的问题？,5年他莫昔芬辅助治疗结束后，继续来曲唑治疗是否获益？他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药，重新开始来曲唑治疗是否获益？谁将会从后续强化治疗中获益更多？最佳的后续强化持续时间？,后续强化治疗中谁将获益更多？,考虑因素淋巴结状态初诊时月经状态,后续强化治疗中谁将获益更多？,考虑因素淋巴结状态初诊时月经状态,MA17试验：30个月ITT分析,*来曲唑的临床获益具有统计学意义. Update of Goss et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl):847. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.Dodwell.Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 137 144,OS：淋巴结阴性并未转换为OS获益，可能与这组人群预后较好，死亡事件少有关,MA.17试验：延迟后续辅助治疗 按照淋巴结状态进行的亚组分析,a在每一淋巴结亚组中，包括接受PLAC-LET治疗的患者，以及接受PLAC治疗的患者Update of Robert et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 550.,对于淋巴结阳性患者在这3个终点中均观察到PLAC-LET vs PLAC相比的显著改善；与总体结果相一致,考虑因素淋巴结状态 淋巴结阳性和阴性均获益，淋巴结阳性获益更多初诊时月经状态,后续强化治疗中谁将获益更多？,考虑因素淋巴结状态初诊时月经状态,后续强化治疗中谁将获益更多？,MA.17试验：绝经前妇女接受来曲唑后续强化治疗(Goss, Abs #13),他莫昔芬,5 年辅助治疗,5 年后续强化治疗,来曲唑 2.5 mg qd (n=2582),安慰剂 qd (n=2586),绝经前 (n= 889)a) 50 岁未绝经，TAM治疗开始时行双侧卵巢切除 b) =50岁，诊断时已经绝经b) 50岁闭经，开始TAM治疗时医生判断为绝经后c) LH/FSH水平处于绝经后水平,(n= 5,168),所有绝经后患者,0-3个月,绝经前患者更高危,8Goss, P et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1948-55,绝经前、后妇女后续强化均获益，绝经前妇女获益更多,HR=0.25P -2.0 vs -2.0计划入组患者数：38