糖尿病制2016

Diabetes MellitusXie Yan-hong The 3rd Xiangya Hospital Central South University,Diabetes Mellitus,The name “diabetes mellitus” means sweet urine. It stems from ancient times when physicians would taste a patients urine as a part of a diagnosis.,Definition,HeretidyEnviroment,lack of insulin/Insulin resistance,MetabolicDisorder,Clinic Sydrome,Clinic feature,Hyperglycaemia,Complication,2型糖尿病：全球“变甜”危机,北美洲及加勒比区域2011:37.7百万2030:51.2百万,中南美洲2011:25.1百万2030:39.9百万,欧洲2011:52.8百万2030:64.2百万,非洲2011:14.7百万2030:28.0百万,中东及北非2011:32.6百万2030:59.7百万,东南亚2011:71.4百万2030:120.9百万,西太平洋北亚2011:131.9百万2030:187.9百万,2011年：3.7亿，预计2030年:5.5亿,Ref: IDF Diabetes Atlas 5th Ed Brussels Belgium International Diabetes Federation. 2011,Noncommunicable Disease(NCD),我国糖尿病流行趋势令人担忧,我国糖尿病流行的原因,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,9,原因城市化老龄化生活方式改变肥胖和超重比例增加筛查方法中国人的易感性糖尿病患者生存期增加,糖尿病病因学分类WHO 1999,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,10,我国不同类型糖尿病比例,11,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,新观点：近年新提出来的糖尿病分型,酮症倾向糖尿病、1.5型糖尿病特点：酮症为首发症状 发病前患者肥胖 糖尿病家族史 缺乏典型1型糖尿病的自身免疫证据兼备1型和2型糖尿病的特点，目前对其诊断、分型、治疗及预后评估尚无统一标准,妊娠期高血糖,糖尿病合并妊娠：妊前糖尿病妊娠期发现的糖尿病：显性糖尿病，妊娠期HbA1c或血糖达到糖尿病诊断标准妊娠糖尿病,妊娠糖尿病,14,所有妊娠妇女应在妊娠24-28周进行75gOGTT,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013,1 型 糖 尿 病,由于胰岛细胞破坏和胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病，但不包括已阐明原因的细胞破坏所致的糖尿病类型。 第 1 期：遗传学易感性 易感激因 1型糖尿病1基因（6p21）-主效基因 90%-95%的T1DM携带HLA-DR 3、-DR 4或DR 3/DR 4抗原HLA-DQ 和HLA-DR 是T1DM的致病等效基因第 2 期：启动自身免疫反应 病毒（柯萨奇B4，腮腺炎，风疹，巨细胞，脑-心肌炎） 化学物质，饮食因素 第 3 期：免疫学异常 体液免疫（自身抗体） 细胞免疫 第 4 期：进行性胰岛 B 细胞功能衰退 胰岛素第 1 相分泌 第 5 期：临床糖尿病 胰岛B细胞10% 第 6 期：胰岛B 细胞功能衰竭 胰岛B细胞完全破坏,病因与发病机制,Hypothetical stage in the deveiopment of T1DM,Loss of first phase of insulin response,Geneticaly at risk,Time, cell mass,Diabetes,Pre-diabetes,Genetic prodisposition,Insulitisbeta cell injury,Newly diagnosed diabetes,Multiple antibody positive,16,1型糖尿病自然病程和临床阶段,1.临床前期：此期偶尔被发现2.发病初期：大多在25岁前起病，少数可在25岁后的任何年龄发病 。 急性起病多以酮症酸中毒为首发症状 爆发性1型糖尿病：类似急性胰腺炎（日本人首次提出。黄种人多见，日本人发病率最高） 成人迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）：缓慢起病 蜜月期，通常不超过1年 3.中后期糖尿病：未合理治疗病程10-15年,2型糖尿病,多基因多环境复杂病，尚未发现主效基因细胞功能缺陷和胰岛素抵抗:清楚遗传因素： 胰岛素抵抗 胰岛素受体底物Insulin receptor substance1，2 葡萄糖转运蛋白4 Glucose transporter 4 胰岛素受体 解耦联蛋白uncoupling protein产热素thermogenin 胰岛细胞功能缺陷 葡萄糖激酶 葡萄糖转运蛋白2 线粒体缺陷：ATP生成障碍 胰岛素原加工障碍：高胰岛素原血症 胰岛素结构异常 胰淀粉样多肽 islet amyloid polypeptide,2型糖尿病,环境因素：肥胖居于中心地位 棕色脂肪、脂肪细胞因子 脂毒性lipotoxicity 节俭基因型 肠促胰素分泌缺陷早期营养不良其他学说：肠道菌群（热点）,2型糖尿病的发病机制,DeFronzo RA. Diabetes. 2009:58; 773-795,初诊断糖尿病：常用初发糖尿病：慎用,Metabolic Disorder,Excessive thirstFrequent urinationFeeling very hungryWeight loss,病理生理,胰岛素分泌胰岛素抵抗,葡萄糖利用 糖异生 蛋白质合成， 脂肪合成,分解,能量生成 组织处于葡萄 血糖,糖饥饿状态,血浆渗透压,渗透性利尿,尿量增多 口渴，多饮 体重减轻,疲乏无力 多食,分解,甘油三酯,游离脂肪酸,酮体生成,酮症,Acute Complications of Diabetes,Diabetic ketoacidosis(DKA)Hyperosmolar hyperglycemic state (HHS) Hyperglycemic crisisLactic acidosis,糖尿病并发症的危害累及全身,28,慢 性并发症 微血管病变,微血管 介于微动脉与微静脉之间、直径100m的毛细血管 糖尿病特征性改变：微循环障碍 微血管基底膜增厚 微血管瘤形成 高血糖和终末糖化产物 Advanced glycation end products (AGEs) (肾，视网膜，神经，晶体） 多元醇代谢旁路增强 己糖胺途径增强 蛋白激酶C增强 血流动力学改变 上述机制均可导致组织缺血缺氧，共同参与微血管病变的发生发展， 但在视网膜病变和肾病发病中的权重不同。,临床表现,Diabetic Retinopathy,Retinal ischemia Capillary permeabilityHemorrhagesInfarctsFibrous tissue formation with in the retinaSeverity of disease is related to:Duration of diseaseGlycemic control,慢 性并发症 微血管病变,视网膜病变的分型,1期：无明显病变2期：仅有动脉瘤3期：中度非增殖病变，介于2-4期之间4期：重度非增殖病变5期：增殖性病变，存在一种或更多种病变（新生血管、玻璃体积血、视网膜前出血等）,临床表现,增殖期DR（新生血管形成）,严重的DR,Diabetic Nephropathy,Most common cause of end-stage renal disease in USThickening of glomeruli basement membraneGlomeruli scarringDecreased blood flow in kidneyIncreased pressure in the glomeruli,糖尿病肾损害分期,34,糖尿病大血管并发症,（一）胰岛素抵抗综合征：肥胖是关键1.胰岛素抵抗和高胰岛素原血症：脂代谢紊乱 ；血管壁胶原蛋白及载脂蛋白非酶促性糖基化，血管壁更容易“捕捉”脂质 2.胰岛素或胰岛素原：胰岛素增加水钠重吸收，增加循环血容量；兴奋交感神经，外周血管收缩；细胞内游离钙增加，血压增加 3.血浆纤溶酶激活物抑制物-1（PAI-1）：纤溶系统紊乱、血纤维蛋白原升高，血栓形成 4.大血管壁的蛋白质非酶促性糖基化和血管内皮细胞损伤，使通透性增加，导致脂质积聚 5.高血糖 6.高血压 （二）炎症和免疫反应：动脉粥样硬化是一种免疫介导的炎症性病变 （三）内皮细胞损伤：内皮细胞是糖尿病血管病变的关键靶细胞,Coronary artery disease,Up to 75% of diabetesHigh mortality especially before middle age20% of diabetics die from MIIncidence of congestive heart failure is higher than general population,Stroke,Twice as common for diabetesChances of survival decrease with DMAggressive management of hypertension in diabetics will decrease their risk,Peripheral vascular disease,Thrombosis of large and/or small vessels in the extremities can lead to IschemiaDecreased wound healingGangreneAmputation50% of non traumatic amputations are performed on diabetics,A diabetic foot ulcer could lead to a foot amputation,2004年北京等地14所三甲医院门诊和住院糖尿病足患者进行调查糖尿病患者中有1520%在其病程中发生足溃疡或坏疽糖尿病足病的截肢率是非糖尿病患者的1520倍,王爱红,等. 中华内分泌代谢杂志 2005; 21: 496-499,DIABETIC NEUROPATHIES,Most common complication of diabetesPathophysiology is a combination of vascular changes in DM and metabolic complicationsHyperglycemia leads to accumulation of sorbitol and fructose in the nerves which causes damageo the neuronsIschemia due to vessel changes also causes damage醛糖还原酶活性增强致多元醇旁路代谢旺盛，细胞内山梨醇和果糖浓度增高及肌醇浓度降低神经营养小血管动脉病变致局部供血不足可能是单一神经病变的主要病因,Sensory neuropathyUsually distal (hands and feet)Loss of sensationAbnormal sensationsPain“walking on numb feet”Skin so sensitive that person cannot tolerate a sheet at nightLoss of sensitivity to tough and temperature,Autonomic neuropathyIncontinenceDiarrheaUrinary retentionLoss of sexual functionDigestion disturbancesOrthostatic hypotension,INCREASED RISK OF INFECTION,Impaired vision and touch lead to injuryTissue hypoxiaIncreased glucose provided nutrients for pathogensDecreased blood supply to tissues decreases white blood cell migration to the site of injury/infectionPhagocytosis is also defective,A simple lab blood test will diagnose Diabetes!,糖尿病的诊断标准,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,45,注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）应激性高血糖,糖代谢状态分类WHO 1999,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,46,ADA糖尿病前期诊断标准：IFG：FPG 100-125 mg/dl（5.6-6.9 mmol/l）IGT：2 h-PG 140-199 mg/dl（7.8-11.0 mmol/l）HbA1c 5.7%-6.4%,Lab Examination,HbA1c：由葡萄糖与血红蛋白通过非酶化结合而形成。与血糖浓度呈正比，可稳定反映抽血前 23 月平均血糖水平。HbA1有A、B、C三种成分，其中以 HbA1C 为主LipidFunction of liver and kidney OGTT, IRT ,CRTUrine ProteinAutoantibody,口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,血糖高于正常范围但未达到糖尿病诊断标准者准 备：试验前 3 天每日进食碳水化合物200 g 禁食8-14小时以上葡萄糖：成人 无水葡萄糖粉75 g ，儿童 1. 75 g / Kg方 法： 将75 g 葡萄糖粉溶于250300ml中，5 分钟内饮完， 检测静脉血浆血糖浓度（0，30，60，120分钟）,实验室检查,血浆胰岛素和 C肽测定,血浆胰岛素测定,血浆 C 肽测定,测定血浆中具有免疫活性的胰岛素水平 间接反映胰岛 细胞功能 （ 胰岛素先经门静脉，40%-50%被肝脏灭活） 受外源性胰岛素的影响,可准确反映 胰岛 细胞的功能 不受外源性胰岛素的影响OGTT-C肽释放曲线下面积：细胞分泌的胰岛素量OGTT-胰岛素释放下曲线面积：经肝脏进入体循环的胰岛素量两者之差为肝脏摄取的胰岛素量,实验室检查,GO,T1DM T2DM,JuvenilleAbrupt onsetFamily historyAutoimmuneKetonesTotal insulin def,HLA DR3/ DR4Insulin dependent,Older ageSlow onsetFamily historyNot autoimmuneNo ketonesPartial Insulin def/ResistanceInsulin requiringDiet/OHA,中国糖尿病治疗面临挑战,1. 中国2型糖尿病防治指南. 中华内分泌与代谢杂志. 2008;24(2). 2. Yang WY, N Engl J Med. 2010;362:1090-1101. 3. Pan CY, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(1):39-45. 4. 纪立农, 等. 中华糖尿病杂志. 2012;07(04):397-401. 5. IDF Diabetes Atlas group, DRCP, 2013.6. Ning Guang et al. JAMA. 2013;310(9):948-958.,IDF统计数据，2011年中国糖尿病死亡人数位列全球第一，为113.2万例5,Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.,设法改变糖尿病的自然进程,糖代谢受 损,血浆葡萄糖(mg/dL),50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,300 ,350 ,0 ,50 ,100 ,150 ,200 ,250 ,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病进程（年）,相关功能(%),空腹血糖,正常,糖尿病,血糖失控,胰岛素抵抗,餐后血糖,胰岛素分泌（细胞功能）,临床确诊糖尿病,一级预防,二级预防,HbA1c,糖尿病防治中三级预防目标,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,55,一级预防策略成人中糖尿病高危人群的定义,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,56,一级预防策略,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,57,中国大庆研究DPS DPP,Diabetes is preventable by life style modification and drugs,Da Quing (Chinnese): 43% reductionFinnish (Europeans): 58% reductionDPP (North Americans): 58% reductionSTOP NIDDM Trial : Acarbose TRIPOD Study: PioglitazoneADOPT Study: Rosglitazone,二级预防策略,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,59,血糖控制：对新诊断和早期2型糖尿病患者采用严格控制血糖的策略来减少糖尿病并发症发生的风险 UKPDS,血压控制、血脂控制和阿司匹林的使用：在没有明显糖尿病血管并发症但具有心血管疾病危险因素的2型糖尿病患者中采取降糖、降压、降脂（主要是降低LDL-C）和应用阿司匹林来预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生,UKPDS：降低HbA1c，减少并发症,Ref: Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.,三级预防策略,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,61,血糖控制：年龄较大、病程较长和已发生心血管疾病的患者，充分平衡血糖控制的利弊，在血糖控制目标选择上采用个体化策略ADVANCE ACCORD VADT,血压控制、血脂控制和阿司匹林的使用：对年龄较大、病程较长和已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者，应在个体化血糖控制基础上采取降压、调脂（主要降低LDL-C）和应用阿司匹林的措施来减少心血管疾病反复发生和死亡，减少糖尿病微血管病变的发生风险,来自ADVANCE与ACCORD的困惑,主要心血管疾病-6% NS-10% p=0.16心血管疾病死亡 -12% p=0.1222% p=0.04,Ref：1N Eng J Med 2006;258:2560-72;2N. Eng J Med 2006;358:2545-59.,强化降糖心血管获益？,尽早强化降糖，心血管多获益,1Lancet 1998,352,837-53; 2N Eng J Med 1993,329:977-86; 3N Engl J Med 2008;358:2545-59; 4N Engl J Med 2008;358:2560-72; 5 N Engl J Med 2009;360(2):129-39.,尽早强化降糖,糖尿病管理五方面内容,64,低血糖,医学营养治疗,运动治疗,药物治疗,糖尿病的教育和管理,医学营养治疗Nutritional therapy三大营养素需合理配比,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,65,饮酒,膳食纤维,盐,微量营养素,膳食模式,食物交换份法：将食物分成四大类(八小类)，每份食物的能量为90千卡交换原则：各类食物灵活互换，同类食物之间可选择互换，非同类食物之间不得互换,医学营养治疗饮食控制方法食物交换份法,66,医学营养治疗食物交换份法操作步骤,顾小妹.中外医学研究.2010.8(30):96-97.,67,运动治疗应在医师指导下进行空腹血糖16.7mmol/L、明显的低血糖症或者血糖波动较大、有糖尿病急性代谢并发症以及各种心肾等器官严重慢性并发症者暂不适宜运动运动频率和时间为每周至少150分钟，如1周运动5天，每次30分钟。研究发现即使进行少量的体育运动（如平均每天10分钟）也是有益的中等强度的体育运动：快走、打太极拳、骑车、打高尔夫球和园艺活动 较强体育运动：舞蹈、有氧健身、慢跑、游泳、骑车上坡每周最好进行2次抗阻运动，训练时阻力为轻或中度。联合进行抗阻运动和有氧运动可获得更大程度的代谢改善运动项目要和患者的年龄、病情及身体承受能力相适应，并定期评估，适时调整运动计划记录运动日记，有助于提升运动依从性养成健康的生活习惯，将有益的体育运动融入到日常生活中运动前后要加强血糖监测，运动量大或激烈运动时应建议患者调整食物及药物，以免发生低血糖,运动治疗原则,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,68,糖尿病口服治疗药物分类,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013,69,促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 非磺脲类药物: 瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物: 二甲双胍 胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖新型降糖药 GLP-1类似物:利那鲁肽 艾塞那肽DDP-4抑制剂:西格列汀、沙格列汀、利格列汀等钠-葡萄糖协同转运子-2,Oral Hypoglycemic Agents,磺脲类：Sulfonylureas (SUs),作用机理, 刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素 改善胰岛素敏感性,药物种类,第一代：甲苯磺丁脲（D860），氯磺丙脲第二代：格列苯脲（优降糖），格列奇特（达美康），格列 吡嗪（美吡达），格列喹酮（糖适平）第三代：格列美脲,副作用：低血糖 胃肠道反应，肝损害，胆汁淤积性黄疸，白细胞减 少，再障，溶血性贫血，血小板减少，皮肤瘙痒，皮疹,治疗,Oral Hypoglycemic Agents,非磺脲类Nonsulfonylureas Sulfonylureas,作用机理, 刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素 模拟胰岛素生理分泌,药物种类,瑞格列奈 那格列奈,副作用,低血糖,治疗,Oral Hypoglycemic Drugs,双胍类Biguanides,作用机理, 促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖及糖的无氧酵解 改善胰岛素敏感性 延缓胃肠到对葡萄糖的吸收,药物种类:二甲双胍 苯乙双胍,副作用,对正常人无降糖作用，单独使用不产生低血糖。有减重效果, 胃肠道反应（异味感、恶心、呕吐、厌食、腹泻）较常见 偶有过敏反应（皮肤红斑、荨麻疹） 有肝肾功能不全、休克及心衰者可诱发乳酸性酸中毒合理使用，不增加乳酸性酸中毒的风险,治疗,Oral Hypoglycemic Drugs,葡萄糖苷酶抑制剂Alpha-glucoside Inhibitors,作用机理,药物种类,副作用,竞争性抑制肠道内葡萄糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收。该类药物可与磺脲类、双瓜类及胰岛素合用。,阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇, 腹胀及肛门排气增多 偶有腹泻，腹痛,治疗,Oral Hypoglycemic Drugs,噻唑烷二酮Thiazolidinediones( TZDs),作用机理,药物种类,副作用,增强靶组织对胰岛素的敏感性,罗格列酮，吡格列酮,肝损害, 水肿, 增加皮下脂肪,治疗,Oral Hypoglycemic Drugs,噻唑烷二酮Thiazolidinediones( TZDs),作用机理,药物种类,副作用,增强靶组织对胰岛素的敏感性,罗格列酮，吡格列酮,肝损害, 水肿, 增加皮下脂肪,治疗,Oral Hypoglycemic Drugs,DPP-4抑制剂DDP-4 Inhibitors,作用机理,药物种类,副作用,通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,西格列汀/沙格列汀/维格列汀/利格列汀/阿格列汀,咽炎、头痛、上呼吸道感染,治疗,Oral Hypoglycemic Drugs,钠-葡萄糖协同转运子-2抑制剂Sodium-Glucose co-Transporter2Inhibitor,作用机理,药物种类恩格列净,副作用,特异性抑制滤过葡萄糖在肾小管的重吸收，以增加尿中葡萄糖排泄，从而发挥降糖作用，并促进体重减轻,尿路感染,治疗,GLP-1受体激动剂GLP-1Analogue,作用机理,药物种类,副作用,通过