KS肝功能不全章

肝功能不全,肝脏的正常功能,1、代谢：物质代谢 2、物质合成：白蛋白、凝血因子 3、分泌与排泄：胆汁 4、解毒：药物、毒物及代谢废物 5、免疫功能：抗原递呈,一、肝脏疾病的常见原因和机制,1、生物性因素2、理化性因素3、遗传性因素,4、免疫性因素5、营养性因素,第一节 概述,（1）病毒 肝炎病毒 （2）细菌 （3）阿米巴 （4）寄生虫(血吸虫、肝吸虫）,（一） 生物性因素,肝炎病毒,(二）理化性因素,（1）肝细胞毒损伤,（2）肝内胆汁淤积,（3）混合性肝损害,药物,酒精,肝脏的第二号杀手,摄入的酒量酒精度08摄入的酒精量,（三）遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血色病 （四）免疫性因素 激活T淋巴细胞(CTL),（铜沉积）,（含铁血黄素沉积）,（五）营养性因素,营养缺乏促进肝病的发生、发展（饥饿、食物中毒）,肝脏细胞 肝实质细胞（肝细胞 ）肝脏 肝非实质细胞：肝巨噬细胞（枯否细胞）、 肝星形细胞（贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细 胞（Pit细胞）和肝窦内皮细胞。,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝功能不全： 各种因素引起肝细胞(包括肝实质细胞和非实质细胞)受损，导致肝脏代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体常出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征。,肝功能衰竭(hepatic failure),指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭(肝肾综合征)。,分类及特点,类 型 病 程 原 因 常见病,急性肝功 短12-24h出现 广泛严重的肝 暴发性肝炎能不全 黄疸，2-4天昏迷 细胞变性坏死 扑热息痛中毒,慢性肝功 病情进展慢 在肝组织纤维化 肝硬变失代偿期 能不全 病程长 、癌变基础上， 肝癌晚期诱因下加重,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,肝脏功能：在物质代谢中的作用1、糖代谢2、脂类代谢3、蛋白质代谢4、维生素代谢5、激素代谢中的作用生物转化作用排泄作用,通过肝糖原的合成、分解与糖异生来维持血糖的相对浓度。受胰岛素及胰高血糖素的调节,有助于脂类的消化、吸收；是脂肪酸分解、合成、改造及酮体生成的主要场所；合成脂蛋白的主要场所；胆固醇代谢的主要器官。,合成多种血浆蛋白质，氨基酸脱氨基、合成尿素解氨毒,吸收、贮存和转化作用,主要通过灭活激素发挥调节作用,非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，易于随胆汁或尿液排出体外。,胆汁酸、胆红素等,1、代谢障碍 （1）糖代谢障碍表现：低血糖机制： （1）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少； （2）肝细胞内质网上葡萄糖-6-磷酸酶活性 降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍； （3）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。,（2） 蛋白代谢障碍：表现：低白蛋白血症 （血浆胶体渗透压下降，运输功能下降） 机制：肝细胞合成白蛋白的能力下降,白蛋白减少，球蛋白增加，两者比值 (A/G) 小于1，提示有慢性肝实质性损害。,(3)脂质代谢障碍,当肝内脂类含量超过肝重的5%时，称为脂肪肝(fatty liver)。,5-10%： 轻度脂肪肝 10-25%：中度脂肪肝 25-50%：重度脂肪肝,合成的甘油三脂排出减少，,肝内脂类含量增多,形成脂肪肝。,（1）肝性腹水 机制：门脉高压 血浆胶体渗透压下降 淋巴回流受阻 钠水潴留 肾小球滤过率GFR下降 醛固酮增多 心房利钠肽降低,2 、水、电解质代谢紊乱,腹腔内液超过 200ml,正常腹腔内液 50ml,（2）电解质代谢紊乱 低钾血症 机制：肝细胞对醛固酮的灭活能力下降； 肝性腹水时，有效循环血量 醛固酮分泌 低钠血症 机制：有效循环血量 ADH的分泌 和灭活 水潴留 稀释性低钠血症 钠水潴留 稀释性低钠血症 低Na+血症时，水进入细胞内，引起细胞水肿。,3、胆汁分泌和排泄障碍 表现：黄疸 机制：（1）白蛋白降低，非脂型胆红素的运输障碍（2）肝脏对非脂型胆红素摄取、结合障碍；（3）肝细胞转化非脂型胆红素的能力下降；（4）肝脏对胆汁排泄障碍。 表现：胆汁淤滞 机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动 力）的摄入、运载、排泄障碍。,4 、凝血与纤溶障碍表现：诱发DIC机制：凝血因子合成减少 重要的抗凝物质（蛋白C、抗凝血酶）合成下降 纤溶酶原、抗纤溶酶合成下降 激活的凝血因子和纤溶酶原激活物灭活减少,5、生物转化功能障碍（1）药物代谢障碍（2）解毒功能障碍（3）激素灭活功能减弱,1、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细 胞也降低了对药物的代谢能力；2、白蛋白减少，血中游离的药物增多；3、肝硬化侧支循环的建立使药物免于被肝细胞 代谢。,肝脏的解毒功能降低及侧支循环的建立,灭活胰岛素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降,（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症：1、来源：枯否细胞存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于 骨髓及血液中的单核细胞2、作用：（1）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等（2）监视、抑制、杀伤肿瘤细胞（3）清除衰老、破碎的红细胞3、对肝细胞的损害（Kupffer细胞被激活）（1）产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞；（2）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏（3）释放组织因子，启动凝血系统4、肠源性内毒素血症（枯否细胞功能障碍）,1、 肝脏枯否细胞吞噬功能障碍；2、 门-体分流使肠道毒素直接进入体循环；3、 内毒素从结肠漏出过多4、 肠道内毒素吸收过多5、 内毒素的清除减少,（三）肝星形细胞与肝纤维化1、作用：肝星形细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒缩，使肝窦内径发生改变调节肝窦血流。2、肝硬化的形成：正常肝脏，星形细胞处于静止期，肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星形细胞被活化，使肝脏纤维化。,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍特点：可产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白表达低下，易凝血。缺乏基底膜，并有许多小孔，有利于物质交换。肝窦内皮细胞损伤，产生一些生物活性物质和细胞因子，造成肝细胞损害,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞(liver-associated lymphocytes, LAL)粘附在肝窦壁的淋巴细胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物质。慢性肝炎时，LAL可通过粘附分子粘附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损伤。,第二节 肝性脑病,由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，临床上出现一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷。这种在排除其他已知脑疾病前提下，继发于严重肝病的神经精神综合征，称为肝性脑病。,肝性脑病,一、概念、分类与分期,继发性，症状继发于严重肝脏疾病；,同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是肝性脑病；肝性脑病患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，,可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。,第11届世界胃肠会议工作组推荐的HE命名,分类,分期与临床表现,第一期：轻微的性格及行为异常(前驱期) 记忆力下降，学习、定向障碍,第二期：嗜睡期，明显的人格障碍及行为异常、肌张力增高、 扑翼样震颤,(昏迷前期),第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁，昏睡但能唤醒,(昏睡期),第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼样震颤,(昏迷期),二、发病机制,共识：,1. 脑组织无明显形态学改变(轻微脑水肿),2. 存在肝功差和门-体分流,3. 80%患者血氨浓度增高.其中部分病人血氨浓度与症,状平行.,从1930s起不断提出假说(Hypothesis),严重肝病(severe liver diseases),脑病(encephalopathy),？,1、氨中毒学说2、GABA学说 3、假性神经递质学说 4、血浆氨基酸失衡学说,*假说 (Hypothesis),（一）氨中毒学说 提出这一学说的依据：1.肝硬化患者高蛋白饮食或摄入较多含氮物质（铵盐、尿素）易诱发肝性脑病; 2.大约有80%肝性脑病患者血氨升高。说明血氨升高与肝性脑病的发生有密切关系。 3.用降低血氨的办法，脑病缓解；4.给门体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑病。 提出“氨中毒学说”,正常情况下氨的来源 氨基酸（AA)脱氨基及胺分解产生的氨 (1)肠道内（75%的氨来源于肠道） ：氨基酸 （细菌AA氧化酶) 氨NH3,尿素 （细菌尿素酶)(2)肾小管上皮细胞分泌 谷氨酰胺酶谷氨酰胺(3) 肌肉活动,AA脱氨基,氨NH3谷氨酸 + NH3,肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NH3,氨的清除 （1） 肝细胞鸟氨酸循环(清除80%氨),NH3,尿素(75%尿出, 25%进肠道), （2）NH3+谷氨酸,谷氨酰胺,1）需要酶的参与 （鸟氨酸氨基甲酰转移酶，氨基甲酰磷酸合成酶）2）消耗能量（每生产1克分子尿素能清除2克氨，消耗4克ATP),鸟氨酸循环,（脑）, 生成和清除保持平衡: 4070g/100ml, 肝性脑病增高: 110220 g/100ml, 原因: ?,（1） 氨清除不足,肝受损,代谢障碍,ATP,肝内酶系统鸟氨酸循环受阻,1、血氨升高的原因,A、酶系统受损 B、底物不足 C、ATP供给不足,NH3蛋白,尿素,正常机制NH3,肝衰竭,蛋白,NH3,血中 NH3尿素 NH3,（2） 氨的产生过多肠道产氨增多,上消化道出血,血液蛋白质分解氨产生增加,肠粘膜淤血、水肿,食物消化、吸收和排空氨的生成增多,积存的蛋白质和尿素增多,肝肾综合征,合并肾功能不全,肠道生成的氨,绕过肝脏进入体循环(门-体,分流),肝衰竭,NH3,门- 体分流,血 NH3 尿素 NH3蛋白,肌肉产氨增多,肌肉收缩加剧,小结：,（2）氨对脑组织的毒性作用,正常NH3在血液中以NH4+存在，不易通过血脑屏障，当PH增高时NH3，可自由通过血脑屏障，另外当通透性增高时NH3也可易通过血脑屏障（部分氨浓度正常的肝性脑病机制）。,进入脑内的氨增高，可出现以下作用：,氨对脑组织的毒性作用示意图-神经递质,1,2,3,4,X,X,+,丙酮酸脱氢酶,1） 氨抑制丙酮酸氧化脱羧过程 丙酮酸 乙酰COA + 胆碱 乙酰胆碱,NH3,r-氨基丁酸转氨酶 3）r-氨基丁酸 琥珀酸,谷氨酸,NH3,2） NH3 + 谷氨酸 谷氨酰胺,(2)干扰脑细胞能量代谢ATP生成减少,乙酰CoA,丙酮酸脱羧酶,丙酮酸,为清除NH3, 酮戊二酸、NADH减少，ATP生成减少,酮戊二酸谷氨酸,氨+NADH+H+H2O+NAD+,ATP消耗增多,谷氨酸+NH3,谷氨酰胺,消耗ATP,干扰神经细胞膜的正常功能,1.干扰Na+-K+-ATPase活性,NH3,K+内流减少，细胞内缺钾,神经冲动的形成、传导受抑制,2.可与钾离子竞争通过细胞膜,用氨中毒学说难以解释的事实：1、肝性昏迷患者约20%血氨是正常的，有的肝硬 化患者血氨很高但不发生昏迷2、有些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经 处理后血氨转为正常时症状无好转3、暴发性肝炎病人，减氨疗法无效果,(二) - 氨基丁酸（GABA)说,患者和实验动物血浆-氨基丁酸（GABA)增多,其受体亦增多,谷氨酸,GABA增多原因,(1)肝病患者肠道蛋白质(消化吸收不好,出血),多,生成增多,(2)肝功能差,清除减少,(3)侧支循环,绕过肝脏进入体循环(4)血脑屏障受损,肝功能衰竭,GABA毒性作用GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质GABA与突触后神经元的特异性GABA受体结合氯离子通道开放氯离子进入神经细胞的静息电位处于超极化状态突触后抑制肝性脑病。,（1）网状结构与清醒状态的维持 （2）假性神经递质与肝性脑病,（三）假性神经递质学说,脑干网状结构是维持意识的基础,脑干网状结构与清醒,脑干网状结构的主要机能1.觉醒与睡眠的调节2.注意力3.调节肌肉张力4.呼吸调节 5.心血管反射中枢6.呕吐中枢,病变时可能出现的临床表现1.意识障碍2.幻觉3.眩晕4.眼球运动障碍5.呼吸功能障碍6.循环功能障碍7.呃逆,假性神经递质 定义：与正常(真性)神经递质结构相似， 但其功能却远较正常神经递质为 弱的一类物质(递质)。,正常及假性神经递质,苯乙醇胺+羟苯乙醇胺,假性神经递质的产生,假性神经递质学说示意图,多巴胺去甲肾上腺素,苯乙醇胺羟苯乙醇胺,脑干网状结构,清醒,觉醒障碍嗜睡 昏迷,竞争,皮层,生理,肝性脑病,不支持证据,向大鼠脑室内注射羟苯乙醇胺，浓度增20000倍，动物仍清醒。,（1）血浆氨基酸分类 支链氨基酸（branch chain amino acid ,BCAA) BCAA: 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA),（四）血浆氨基酸失衡学说,AAA: 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸,1,1,氨基酸平衡思考题,以上两图中哪一个才是正常时氨基酸平衡图？,氨基酸平衡图,正常,肝昏迷,血浆氨基酸失衡的表现,患者血浆内：芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少正常BCAA/AAA=3.0-3.5/1;（支链多）病人BCAA/AAA=0.6-1.2/1,肝衰竭,胰高血糖素,蛋白分解代谢,胰岛素,BCAA分解利用（肌肉、脂肪）,（2）血浆氨基酸失衡的发生机制 AAA分解、糖 异生转化（肝脏）,血中AAA,血中BCAA,芳香族氨基酸(AAA)升高，支链氨基酸(BCAA)减少,更显著,脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多,酪氨酸,多巴,多巴胺,羟苯乙醇胺,苯丙氨酸,苯乙醇胺,抑制,芳香族氨基酸,血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。,1、氮的负荷增加外源：上消化出血，过量蛋白饮食，输血内源：肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性 碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等 内源性氮负荷过重,三、肝性脑病的影响因素,2、血脑屏障通透性增加TNF-可使血脑屏障内皮细胞骨架重组，使其通透性增高。IL-6也可使血脑屏障的通透性，增强氨的弥散效果严重肝病患者合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮酒等也可使血脑屏障通透性增高,3、脑敏感性增高 严重肝病患者，体内各种神经毒质增多，在毒性物质的作用下，脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增高。因而当使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，则易诱发肝性脑病。 感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的而诱发肝性脑病,四、 肝性脑病防治的病理生理基础,(一)去除诱因,严格限制蛋白质摄入量,防止食道下端静脉破裂出血,慎用镇静剂和麻醉剂,保持大便通畅,口服乳果糖控制肠道产氨,乳果糖,(二)降低血氨,(三) 促进正常神经递质功能恢复,左旋多巴,(四) 氨基酸治疗,输BCAA. 矫正血浆氨基酸失衡,（五）人工肝（六）肝移植,教学要求：掌握：肝功能不全和肝功能衰竭的概念肝性脑病的概念肝性脑病发病机制中的氨中毒学说、GABA学说、假性神经递质学说和血浆氨基酸失衡学说。熟悉：肝性脑病的影响因素了解：肝功能衰竭的分类和病因肝性脑病的防治原则,肝功能不全、肝性脑病、假性神经递质、氨基酸失衡,1、简述血氨升高导致肝性脑病发生的基本原理。2、试述肝功能衰竭患者血氨生成增多的机制。3、血氨升高可以通过哪几个主要环节干扰大脑的能量代谢而导致肝性脑病的发生？,腹水,一、病因和分类、分期,(一)病因,1.严重肝脏疾患2.门-体分流,肝脏不能处理毒性代谢产物毒性产物绕过肝脏进入体循环,氨对脑组织的毒性作用示意图-能量代谢,脑功能需能量多，