他克莫司治疗肾病综合征优势临沂2012

他克莫司在肾脏病中的应用进展,刘丽秋青岛大学医学院附属医院,原发性MCD治疗流程,Cattran DC, Kidney International (2007) 72, 14291447,原发性微小病变,全剂量激素,存在激素禁忌症,CsA,缓解,持续缓解,逐步减量至完全停药,抵抗或毒性,依赖,重复活检,多次复发,CTX（12周）若无效,重复激素3-8周无效,CsA,缓解,维持约2年逐步减量重复活检(12-18月),抵抗（6月以上）,考虑其它免疫抑制剂如MPA,INS对激素治疗的反应,难治性肾病综合征,激素依赖型（SDNS）和频复发型（FRNS）,激素抵抗型（SRNS）,多种免疫抑制剂依赖或抵抗,肾脏病医生的难题之一,International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC),1. 首次复发 泼尼松龙 60 mg/m2/d (最大 80 mg/d) 直到缓解, 然后 40 mg/m2/48 h 4周 , 6个月内缓慢减量至停药 2. 再次复发 如无激素副作用仍按1进行, 如存在激素副作用考虑CTX (累计剂量 168 mg/kg) 3. CTX后复发 如无激素副作用仍按1进行 如存在激素副作用考虑： a. 再次应用CTX b. 环孢素治疗,激素依赖肾病综合征的传统治疗方案,环磷酰胺治疗SDNS文献回顾,Am J Kidney Dis. 2007;49:592-597,Pediatr Int. 2003 Feb;45(1):65-7,Kidney Int. 1981 Mar;19(3):454-459,Pediatr Nephrol. 2001;16(3):271-282,Nephrol Dial Transplant. 2003;18(10):2054-2058,环孢素治疗SDNS文献回顾,Pediatr Nephrol. 1999;13:33-8,Am J Kidney Dis. 1998 Jun;31(6):932-9,Pol Merkur Lekarski. 2005 18:168-72,Nephrol Dial Transplant. 1993;8(12):1326-32,Turk J Pediatr. 1999;41(2):225-30,最大问题在于停药后易复发,激素抵抗肾病综合征的传统治疗方案,治疗方法非常多样缓解率均不高副作用发生率较高,环磷酰胺 瘤可宁 氮芥 硫唑嘌呤 静脉泼尼松龙 环孢素 MMF等,激素 ,Pediatr Nephrol. 2008 Sep;23(9):1483-93,Pediatr Nephrol. 2008 Sep;23(9):1495-502,Ann Saudi Med. 2004;24:27-30 Pediatr Nephrol. 2006;21:1847-53,环磷酰胺治疗SRNS文献回顾,环孢素治疗SRNS文献回顾,Am J Kidney Dis. 1998;31(6):932-939 J Nephrol. 2005;18(6):711-720 Kidney Int. 1999 ;56(6):2220-2226,Nephrol Dial Transplant. 2005;20(4):735-742Kidney Int. 2001 ;59(4):1484-1490,大剂量、长疗程激素重复应用带来的风险CTX等细胞毒类药物应用受限于其严重的副作用CsA长期使用存在肾毒性，撤药后易复发对于SDNS，加用其他药物仍不能满意地改变激素依赖状态,部分患者转变为CsA依赖对于SRNS，联合治疗缓解率仍偏低,部分患者出现多种免疫抑制药物治疗抵抗,肾病综合征治疗的困惑,高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用,理想的肾病综合征免疫抑制方案,1950 1960 1970 1980 1990 2000,XRT ALG ATG OKT3,Cyc AZA STEROIDS,-MIZORIBINE -DEOXYSPERGUALIN -FK506 -MMF -RAPAMYCIN -BREQUINAR -LEFLUNOMIDE -ANTI-IL2R -CTLA4lg -ANTI-IFA -FK778;FTY720,CsA,器官移植与免疫抑制剂发展过程,器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关,肾移植免疫抑制剂应用变化,他山之石 可以攻玉,USRDS 2007,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,OtherT cellB cell,Target of rapmycin (TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,GC,T cell,GC-R,NF-B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,IBa,CsA和Tacrolimus 作用于T细胞,CsA TacrolimusCyclophilin-CsA-FKBPFK506抑制T 细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL2）,他克莫司的免疫作用机制,T细胞受体,细胞外,细胞内,T细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2基因,脱磷酸作用,他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用,Lancet 1997; 349:330,Drugs 2003; 63:1247-1297,FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8、VPF）,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 (TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075,CNI作用于足细胞,使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.,CNI,他克莫司,与环孢素A比较,免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子（ IL-10 、IL-8、VPF）,他克莫司治疗难治性肾病综合征，Why not？,(影响体液免疫及相关的变化),激素依赖及反复复发的肾病综合征激素抵抗的肾病综合征多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征特发性膜性肾病难治性狼疮性肾炎乙肝病毒相关性肾炎,他克莫司的临床应用,有效治疗各种难治性免疫性肾病,他克莫司治疗激素依赖肾病综合征,Clin Nephrol. 2006;65:393-400 Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1848-1854,Pediatr Nephrol. 2006;21:958-961J Nephrol 2008; 21:713-721,一项前瞻、开放性cohort研究,入选标准: 中国籍成年患者 (18岁以上) 符合肾病综合征诊断 经肾穿证实为微小病变性肾病 处于激素依赖状态：减药过程中或停药后14天内复发 2次以上 血清肌酐（Scr）133 mol/l.,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,Pred 0.5mg/kg/day 直至缓解维持2周，每周减5mg/d至20mg qod 维持4周，然后在6-8周内减至完全停药,两组Pred 用法：,TAC 组：合用FK506，0.05mg/kg/day起, 目标血谷浓度： 4-8 ng/ml，维持24周,CYC 组：合用静脉环磷酰胺750mg/m2，每4周1次，共24周,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,完全缓解率,N=26,TAC组起效明显快于CYC组,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,达到完全缓解所需时间,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,血清白蛋白及尿蛋白水平变化,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,他克莫司治疗激素抵抗肾病综合征,Am J Nephrol 2006; 26: 544-551Pediatr Nephrol. 2004;19:281-287,Nephrol Dial Transplant 1993; 8:1286-1290 Pediatr Nephrol. 2009;24:1517-23Am J Kidney Dis. 2009;53:760-769,TAC 组,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,month,2,year,Pred (0.5 mg/Kg.d),Pred 减量期,TAC (血清谷浓度维持在 5 - 10 ng/mL),CTX 组,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,month,2,year,Pred (0.5 mg/Kg.d),Pred 减量期,随访期,随访期,静脉环磷酰胺治疗 (1.0 g/1.73m2 10 times),*,*,终点事件：1. 治疗6个月无效；2. 严重并发症,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted to AJKD,他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变,浙江省多中心临床RCT研究,Fig.两组完全缓解率 (彩色) 和部分缓解率 (透明) . Tac组(N=19)缓解快于环磷酰胺组(N=14)，累计缓解率高于环磷酰胺组 (Kaplan-Meier, log-rank test, P 7.5mg/天）2.中剂量组（2.57.5mg/天）3.小剂量组（2.5mg/天），4.对照组为通过皮肤、ENT途径使用患者,临床特点 骨折风险性明显增加,英国全科医师研究数据,Von Staa TP et al: JBMR,2000, 15:993-1000,用药三个月后 骨损害明显，骨折风险增加 髋部1.61 （95CI 1.471.76） 椎体2.6 （95CI 2.312.92）,与服用剂量呈依赖关系,21例成人微小病变肾病患者治疗方案：研究开始静脉甲基泼尼松龙40mg(体重60Kg)或60mg(体重60Kg) 10天停用治疗第8天开始加用他克莫司起始剂量0.5-1mg q12h目标血清谷浓度为5-10 ng/ml获完全缓解后8周(他克莫司治疗至少12周）开始减量维持血清谷浓度为3-8 ng/ml总疗程约36周,他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted,D0,D7,D10,MP 0.8mg/kg.d,FK506 0.5mg Bid（60kg以下）或1.0mg Bid（60kg以上），调整至谷浓度于4-10ng/mL,* 最早5例为完全单用FK506方案,治疗方案,他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted,结果：20例完成至少12周疗程，1例因ARF退出临床治疗反应： 完全缓解: 15 例 (75%) 部分缓解: 4 例 (20%)达到临床缓解所需的时间: 32.421.8 (7-58) 天,他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted,D0,D7,D14,D30,D60,患者血白蛋白变化情况,他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.