晚期结直肠癌维持治疗策略优化和探讨

晚期结直肠癌一线维持治疗策略优化和探讨,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,P-XLD-2014.09-037 Valid Until 2016.09,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略晚期结直肠癌一线治疗的策略,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,晚期结直肠癌的治疗药物,2000,2005,2008,2009,2010,卡培他滨,奥沙利铂,西妥昔单抗,伊立替康,5-FU,帕妥木单抗,靶向治疗,贝伐珠单抗,KRAS,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,张文 等. 中国癌症杂志. 2004; 14(4) : 378-82.,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略晚期结直肠癌一线治疗的策略,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,美国FDA及肿瘤药物咨询委员会（ODAC）:FDA认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。1,英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组：将生活质量测定作为肿瘤临床试验治疗效果的评价方法。2,ASCO肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南:在指南发展及技术评估上，患者相关终点（生存期，生活质量等）比疾病相关终点（缓解率等）地位更高。3,ESMO晚期结直肠癌临床实践指南：未切除mCRC患者的治疗目标是延长生存、改善肿瘤相关症状、阻止肿瘤进展和/或保证生活质量。4,抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.P. Maguire, P. Selby. Br J Cancer.1989;60(3): 437440.American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol.1996;14(2):671-9. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol.2010; 21 Suppl 5: v93-7.,不可手术的转移性结直肠癌的治疗：延长生存期和保证生活质量并重,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,治疗模式的选择,化疗方案的选择1,2,3,+,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,治疗模式的选择,化疗方案的选择1,2,3,+,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,什么样的治疗模式能让不可切除的mCRC患者更长生存获益？,Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-52.,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5. 2. Seeley G. Oncologist. 2012; 17(1): 9-103. Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400 4. Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 ; 27(34): 5727-335. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology .Colon Cancer & Rectal Cancer. V2. 2014,治疗模式：联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,维持治疗目前已成为不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1,2,3,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,化疗方案的选择需同时考虑：联合化疗方案 & 维持药物选择1,2,3,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略晚期结直肠癌一线治疗的策略,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 ; 27(34): 5727-33,OPTIMOX-1,OPTIMOX：Stop and Go 策略持续治疗 vs. 维持治疗 vs. 间歇治疗,OPTIMOX-2,sLV5FU2维持治疗,6周期,6周期,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,18-80岁不可切除mCRC 、WHO PS0-1、骨髓、肾脏功能正常(n=620),R,组1，n=311,组2，n=309,研究目标：DDC：疾病控制时间OS：总生存时间PFS：无进展生存时间,18-80岁不可切除mCRC、1处可测量病灶(RECIST)、WHO PS0-1、器官功能正常(n=202),R,组1，n=98,组2，n=104,研究目标：DDC：疾病控制时间OS：总生存时间PFS：无进展生存时间,OPTIMOX-1：维持治疗与持续治疗疗效相当,疗效相同,不良反应减少,OPTIMOX-1,N DDC(m) OS(m) PFS(m) 311 9.0 19.3 9.0 309 10.6 21.2 8.7,P=0.49,Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400.,P=0.47,P=0.89,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,OPTIMOX-2：维持治疗至疾病进展优于间歇治疗,维持治疗显著延长DDC、PFS,Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009; 27(34): 5727-33.,DDC,PFS,OS,N DDC(m) OS(m) PFS(m) 98 13.1 23.8 8.6 104 9.2 19.5 6.6,OPTIMOX-2,P=0.0017,P=0.42,P=0.046,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,从OPTIMOX研究可以发现：维持治疗的目的与优势,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,维持治疗 vs.持续治疗,减少毒副反应，提高生活质量保存患者继续接受进一步治疗的能力降低治疗费用,维持治疗 vs.间歇治疗,显著延长患者疾病无进展生存时间 (PFS)，显著延长患者疾病控制时间 (DDC),XelQuali研究：XELOX序贯卡培他滨单药治疗,Waddell T, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2011; 67(5): 1111-7.,主要终点PFS次要终点ORR依从性OS,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,维持治疗让晚期结直肠癌患者进一步获益,Waddell T, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2011; 67(5): 1111-7.,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,XELOX方案序贯卡培他滨维持治疗严重不良反应明显减少,卡培他滨单药维持治疗阶段，不良反应发生率明显下降药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低,XELOX治疗阶段（n=43）,卡培他滨维持治疗阶段（n=34）,Waddell T, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2011; 67(5): 1111-7.,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,中山大学肿瘤研究所关于希罗达维持治疗的研究,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Li YH, Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.,主要终点: PFS次要终点: RR，OS，耐受性和DDC,XELOX方案用于晚期结直肠癌患者一线治疗疗效确切，耐受性好,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Li YH, Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.,总反应率：81.5%,3级以上不良反应发生率低,希罗达维持治疗显著延长患者疾病控制时间(DDC),“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Li YH, Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.,希罗达进行维持治疗，有实际临床应用价值,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Li YH, Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.,北京大学肿瘤医院 关于希罗达维持治疗的研究,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Yan Li, Jing Li 1, Ming Lu, Xi-cheng Wang, Lin Shen*， Chin J Cancer Res 22(3):181-185, 2010 181-185.,主要观察指标： TTP， OS ，耐受性,33位患者接受Xeloda维持治疗: 1000mg/m2, po. Bid D1-14，每3周重复,52位患者未接受维持治疗:,希罗达维持治疗显著延长至疾病进展时间(TTP)和总生存时间(OS),“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Yan Li, Jing Li 1, Ming Lu, Xi-cheng Wang, Lin Shen*， Chin J Cancer Res 22(3):181-185, 2010 181-185,目录,晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略晚期结直肠癌一线治疗的策略,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,治疗模式的选择,化疗方案的选择1,2,3,+,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,化疗方案的选择需同时考虑联合化疗方案 & 维持药物选择1,2,3,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,初始为两组开放性研究(n=634),贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者2003年6月 2004年5月,招募患者2004年2月 2005年2月,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点2 ：PFS次要研究终点2： OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间,NO16966研究：XELOX作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效确切，不良反应更少,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012. Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,FOLFOX与XELOX有何区别？,Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012. Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 贝伐单抗 (n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 贝伐单抗(n=1,017；820例事件) ；mOS：19.8个月,时间（天）,评估概率,时间（月）,评估概率,FOLFOX-4/FOLFOX-4 + 安慰剂/FOLFOX-4 + 贝伐单抗 (n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 贝伐单抗(n=1,017；813例事件),PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1,OSXELOX方案与FOLFOX相当2,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,XELOX方案不良反应较少，患者依从性更好,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64.Conroy et al, Br JCancer.2010; 102(1): 59-67,医院就诊时间（天）,时间损失（小时）,XELOX方案节省患者医院就诊时间 2,XELOX方案减少患者时间损失 2,XELOX方案3/4级血液学不良事件发生率更低 1,“专业资料，仅供医学药学专业人士参考”,ML16987研究是一项III期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX-6组，做一线化疗XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX-6组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX 8周期，FOLFOX-6 12周期）或直至疾病进展,Conroy et al, Br JCancer.2010; 102(1): 59-67.,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ),ML16987研究：XELOX和FOLFOX6方案相比，生活质量评分是相当的，但满意度和方便性明显优于FOLFOX6,p60，诊断为癌症。【药品名称】 通用名称：卡培他滨片 商品名称：希罗达 英文名称：Capecitabine Tablets 【适应症】 结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于 Dukes C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于 5氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较 5-