糖皮质激素在肾小球疾病中的应用

糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床糖皮质激素的种类较多，且不断增多抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临床治疗中应用甚广糖皮质激素的应用应有严格的指征，使用不当会造成严重的副作用，因此有必要规范糖皮质激素的使用,肯達爾Edward Calvin Kendall (18861972)美國Mayo Clinic,糖皮质激素的问世一个新的治疗时代的开始1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年应用于临床,賴希斯坦因Tadeus Reichstein( 18971996) 瑞士巴塞爾大學,亨奇Philip Showalter Hench (18961965）美國Mayo Clinic,糖皮质激素的定义,糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）由肾上腺皮质束状带合成和分泌包括一类激素化学结构特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇,药理作用,糖皮质激素作用广泛而复杂随剂量不同而有差异 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要 影响物质代谢过程 超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、 免疫抑制等药理作用,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗炎作用-药理剂量 抑制感染性和非感染性炎性反应 对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应 减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和 炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕 形成,下调促炎因子： IL-1、IL-1淋巴毒素IL-8IFN-、IFN- Mcp24,上调抑制促炎因子：TGF-I TGF-IL-10、IL-10R,药理作用,抗炎和免疫抑制作用 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用,肾上腺糖皮质激素的药理作用,抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性， 改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐 受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,肾上腺糖皮质激素的药理作用,其他刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及 嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝 血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠； 可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,糖皮质激素治疗肾脏病的机理,抑制炎症反应抑制促炎症因子减少炎症部位白细胞聚集抑制NF-B抑制烷酸产物降低血管通透性免疫抑制,免疫抑制作用T细胞,引起T 细胞减少 T细胞再分布至骨髓 凋亡未成熟、新活化细胞抑制T 细胞的抗原递呈 抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达抑制T 细胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用B细胞,在 B 细胞受刺激前或刚受刺激时，能抑制 B 细 胞的增殖大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解对 B 细胞的作用相对较弱,糖皮质激素作用机制,受体介导的基因效应-经典途径受体介导的非基因效应 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体,受体介导的基因效应,GC与GR结合直接作用 GR与GRE结合间接作用 GR干扰其它转录因子的活性，调节靶基因的转录， 发挥抗炎和免疫抑制作用,受体介导的直接作用-对NFB 的作用 GR直接与亚单位P65结合 GR与GRE结合并促进IB的表达,皮质类固醇的作用机理,1.糖皮质激素通过细胞膜，与其受体结合形成糖皮质激素-受体复合物，直接进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点（激素反应元件）结合，继而启动基因转录，合成革中蛋白质；2糖皮质激素-受体复合物通过非基因活化途径，产生抗炎型蛋白；3.糖皮质激素-受体复合物不仅抑制靶基因的激活，同时还影响转录后过程，包括RNA翻译、蛋白质合成及分泌,合成和分泌的负反馈调节,正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇通过下丘脑-垂体轴（HPA）调节内源性皮质醇的合成和分泌，具有24小时的生物节律，凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高,糖皮质激素分泌的调节,下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA）,CRH,ACTH,GC,内源性糖皮质激素的昼夜节律,不同糖皮质激素制剂的比较,抗炎 等效 半衰期 作用时间 保钠 作用 剂量 （min） （h） 作用考的松 0.8 25 30 812 2.0氢化考的松 1.0 20 90 812 2.0泼尼松 3.5 5 60 1236 1.0泼尼松龙 4.0 5 200 1236 1.0甲泼尼龙 5.0 4 180 1236 0曲安西龙 5.0 4 120300 1236 0倍他米松 25 0.60 100300 3654 0地塞米松 30 0.75 100300 3654 0,糖皮质激素的基本结构及变异,C6甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用加强抗炎活性,C11位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用,甲基泼尼松龙,C6甲基化 亲脂性,快速到 达作用靶位 组织渗透, 靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗 炎活性,C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性,C11位羟基化 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,甲泼尼龙的分子结构特点及意义,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 糖皮质激素活性增加C6甲基化 迅速起效 C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 无需肝脏转化， 减 轻肝脏负担,穿透血脑屏障的能力依次为：甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松,穿透血脑屏障的能力,穿透血脑屏障所需时间*甲泼尼龙(甲强龙) 30分钟 6小时地塞米松 24小时72小时,Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors神经外科 杂志学 1996,甲泼尼龙的作用特点,为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用 不增加肝脏负担 不会因肝脏转化减少而影响其疗效,与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分较多，而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性，因此有效药物浓度较高，有利于快速发挥作用与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激素受体介导的,甲泼尼龙的作用特点,常用糖皮质激素药理学特性比较,1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的 作用培训手册 * data from PNU file2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 19893、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991,氢化可的松,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,去炎松,比塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受体亲和力,100,5,220,1190,190,710,与泼尼松比较， 甲泼尼龙血浆蛋白结合率呈线性，稳定1,Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925,游离部分AUC / 总剂量AUC,与泼尼松比较，甲泼尼龙具有线性药代动力学特点，更稳定可靠,剂量(mg),1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79,10.90.80.70.60.50.40.30.20.10,MethylprednisolonePrednisolone,时间(天),药物清除百分比%,药物清除,由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象,根据其半衰期和作用时间，比较适用于每天用药一次,甲泼尼龙的作用特点,中效制剂：甲泼尼龙,对HPA周的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小,甲泼尼龙的作用特点,口服用药,成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/kg/d建议清晨一次顿服，以最大限度地减少对HPA的抑制作用逐步减量，减量时也可采取隔日清晨顿服,负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）,肾上腺皮质功能不全发生的程度以及功能恢复的时间取决于持续用药的时间；其次，与剂量、给药时间、频率以及制剂、生物半衰期也有关每日给予2030mg泼尼松，57天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月短期（不超过5天）大剂量应用，停药后1周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要1年，甚至不恢复,清晨顿服的优点和理论依据,内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关,内源性糖皮质激素的昼夜节律,静脉用药,严重水肿 因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可 采用静脉用药病情严重 应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5- 1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程,有以下情况一般不使用糖皮质激素活动性消化性溃疡肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血新近接受胃肠吻合术,有以下情况时应严格掌握指征严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)严重的骨质疏松严重糖尿病严重高血压精神病青光眼病毒性肝炎,糖皮质激素在肾脏病中的应用,大部分原发性肾小球疾病部分继发性肾小球疾病 狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎间质性肾炎 药物导致的急性间质性肾炎 部分特发性间质性肾炎 肾移植排异反应,在常见肾脏疾病中的应用,一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合临床特点确定是否应用糖皮质激素选择合适的剂量和使用方法及时评估疗效，观察不良反应，调整治疗方案,成人体重应按理想体重计算，我国成人理想体重（kg)=身高（cm）150 0.6+49；儿童体表面积（）=体重（kg）0.035+0.1，粗略折算213岁儿童肾病综合征患者强的松初始治疗的剂量为22.5mg/kg.d,患儿年龄越小，单位体重的强的松用量越大.,微小病变肾病,糖皮质激素对微小病变性肾病治疗效果较好随着患者年龄增加，糖皮质激素的疗效有下降趋势,具体用法,起始剂量 每日泼尼松1mg/kg（ 80mg) 甲泼尼龙0.8mg/kg（ 64mg)一般足量激素治疗6-8周 如足量激素治疗8周未获得完全缓解时，可适当延长足量激素治疗至12-16周，但需注意防治副作用,MCD激素反应,约1/4成人患者治疗15周出现缓解,具体用法,减量 蛋白尿转阴后2周逐渐减量 每2周减去原剂量的510左右维持治疗 减量到510mg/d（甲泼尼龙4-8mg/d）时， 至少维持3个月以上,激素敏感性判断,激素敏感足量糖皮质激素（泼尼松1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d）治疗8周内尿蛋白降至正常范围（完全缓解，0.3g/d）FSGS患者对糖皮质激素的治疗反应较慢，判断激素疗效的时间可延长到16周,激素敏感性判断,激素依赖 激素治疗有效，激素减量或停药后2周内蛋白尿复发激素抵抗 使用足量，8周无效成人FSGS经过16周泼尼松治疗（1mg/kg/d）后仍未缓解者,复发MCD的治疗,患者顺应性不够，实际服药量不足严重水肿患者口服吸收减少，改为静脉用药可能有效成人患者激素反应较儿童慢，约1/4于治疗15周缓解CTX和CsA均可选择，非随机对照研究显示停药后复发率CsA稍高。MMF和FK506也是选择之一,膜性肾病,首先应除外继发性疾病对于原发性MN，单用糖皮质激素治疗常常无效或疗效非常有限，应联合使用免疫抑制剂一般主张仅在严重肾病综合征、肾功能减退时使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗足量或半量激素联合免疫抑制剂,激素治疗FSGS,方案可参照MCD足量激素治疗时间可延长到16w完全缓解的中位时间为3-4m缓解率15%-61%判断激素治疗FSGS敏感性的时间为16w对于激素依赖或反复复发的患者，需加用免疫抑制剂治疗,FSGS激素治疗的反应,Ponticelli， AJKD 1999,IgA肾病,原发性IgA肾病的临床和病理表现多样，应根据肾脏病理和临床表现选择适当治疗方法强调激素联合其它药物（免疫及非免疫药物）的综合治疗,单纯性镜下血尿尿蛋白 1.0g 24 h/d肾功能正常，可应用糖皮质激素肾功能减退 肾活检病理为活动性的、增殖性病变 为主，可以考虑糖皮质激素治疗或联 合应用免疫抑制剂 若病理提示严重的肾小球硬化及间质纤维 化，则激素疗效常较差，如用药后尿蛋白无 明显减少，则根据病情及时减量并停药,起始剂量 泼尼松(龙) 0.5-1.0mg/kg/d或 甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d减量 持续给药68周后逐渐减量维持用量 每日或隔日510mg总疗程 6个月或更长时间,尿蛋白3.5g/24h，临床为肾病综合征、病理表现轻微者 治疗同MCD,临床表现为急进性肾炎，肾病理提示为IgAN-新月体肾炎类型 治疗同急进性肾炎 甲泼尼龙冲击治疗。甲泼尼龙0.51g/d冲击 3天，根据病情可重复l2个疗程 然后予泼尼松（龙）0.6-1.0mg/kg或甲泼尼 龙0.5-0.8mg/kg口服治疗，疗程同上,肾脏病的激素治疗：冲击治疗,甲强龙冲击治疗，用于下述重症、进展迅速者：急进性肾炎重症狼疮性肾炎重症过敏性紫癜肾炎小血管炎 IgA肾病？,重度肾功能减退、病理以慢性化病变为主 激素治疗可能并无明显疗效，不主张应用,膜增生性肾小球肾炎,糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效不肯定，目 前没有较为统一的治疗方案 糖皮质激素治疗可能对改善I型MPGN患者的 肾功能有效，尤其对儿童,新月体肾炎,必须根据肾活检分型和病因诊断治疗 I型：抗GBM型足量激素泼尼松（龙）1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，或先给予甲泼尼龙1.0g/d(或30mg/kg/d)3天，可根据病情重复冲击治疗继之足量激素联合其它免疫抑制剂治疗根据病情决定维持治疗时间同时可进行血浆置换或免疫吸附治疗,II型：免疫复合物型可见于原发性肾炎，如IgA肾病、链球菌感染 后肾炎等，或继发性性肾炎，如狼疮性肾炎、 过敏性紫癜性肾炎、冷球蛋白血症性肾炎等。 少部分原因不明，即特发性建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，具体用法参见I型新月体肾炎,III型 参照系统性血管炎,狼疮性肾炎,提倡个体化的治疗方案以病理活检为治疗的主要依据需要定期评价治疗效果，单一激素治疗可能效果并不完全满意，必要时应冲击治疗或加用其他免疫抑制剂,I型、II型,对于尿液检查正常或改变极轻微者，不需激素治疗对于II型有血尿和蛋白尿者，可给予小剂量激素治疗。予泼尼松或甲泼尼龙每日10-15mg口服，治疗以控制SLE的肾外症状为主若有严重肾外症状可根据肾外症状程度决定激素应用剂量及是否需联合应用其它免疫抑制剂,III型和IV型,糖皮质激素为基本治疗药物，可根据病情联合使用其它免疫抑制剂诱导治疗 主要处理狼疮活动引起的严重情况，应用较大 剂量的激素和免疫抑制剂维持治疗 为一种长期治疗，主要是维持缓解、预防复 发、保护肾功能，单用小剂量糖皮质激素或加 用免疫抑制剂，需避免治疗的不良反应,诱导治疗-轻度III型,轻至中度的局灶节段性系膜增生，没有明显的袢坏死、新月体形成等活动性病变泼尼松或甲泼尼龙每日1mg/kg口服，共8周 如反应良好，可于6月内缓慢减量至5- 10mg/d维持 如对激素抵抗，可加用免疫抑制剂,诱导治疗-重度III型,有严重的节段性病变，有袢坏死及新月体形成治疗同IV型,IV型,泼尼松1mg/kg或甲泼尼龙每日0.8mg/kg，需要联合使用免疫抑制剂甲泼尼龙静脉冲击治疗指征 （a）表现为快速进展性肾炎综合征； （b）病理显示肾小球有大量细胞浸润及免疫 复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死 （c）严重血细胞减少（系统性红斑狼疮所 致）、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺 出血（需排除感染）、狼疮性脑病、狼疮 危象及严重皮损,维持治疗,诱导治疗获得完全缓解后，可转入维持治疗完全缓解的标准为：尿红细胞和管型等阴性、尿蛋白0.3g/d、血补体和抗ds-DNA抗体正常、肾外表现很轻。如仅有少量蛋白尿或抗ds-DNA抗体轻度升高，而无其它狼疮活动的证据，也可认为病情已缓解可单用泼尼松并逐渐减量至5-15mg隔日服用，也可联合免疫抑制剂,维持治疗,如经6个月的治疗未获得完全缓解，则维持治疗需联合应用免疫抑制剂当根据临床表现难以判断病情控制情况时，可考虑重复肾穿刺病情缓解3年以上，可酌情停用激素和免疫抑制剂,V型,泼尼松1mg/kg或甲泼尼龙每日0.8mg/kg，共8周有反应者3-4月内缓慢减量至5-15mg隔日服用疗效不佳时应加用其它免疫抑制剂,VI型,一般不使用激素治疗如有LN以外的SLE活动，可用使用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗,系统性血管炎,绝大多数成人寡免疫复合物性系统性小血管炎与ANCA相关，累及肾脏，表现为III型即寡免疫复合物的新月体肾炎,系统性血管炎,足量糖皮质激素（如泼尼松（龙）每日1mg/kg，或甲泼尼龙每日0.8mg/kg）治疗4-8周后逐渐减量一般于6月后减量至每日或隔日泼尼松（龙）5-15mg或甲泼尼龙4-12mg维持治疗同时合用免疫抑制剂总疗程一般不短于12个月，必要时可延长维持治疗时间,系统性血管炎,对重症患者可给予甲泼尼龙冲击(500mg /d，连续应用3-5天)治疗，并血浆置换或免疫吸附,肾小管-间质疾病,特发性急性间质性肾炎 药物所致急性小管间质肾炎 慢性间质性肾炎,特发性急性间质性肾炎,泼尼松(龙)1mg/kg/d或甲泼尼龙0.8mg/kg/d，2-4周病情好转后逐渐减量和维持治疗部分患者治疗4-6周可以停药一些继发于系统疾病者需根据病情决定维持治疗时间如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗,药物所致急性小管间质肾炎,首先应停用可疑药物对于出现明显肾功能损伤、伴肾间质明显炎症细胞