转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识陈功

转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,中山大学肿瘤医院 陈功,NP-AVS-2016.06-021 Valid Until 2018.06,声明,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。卡培他滨在中国结直肠癌领域的适应症为: 1. 结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。2. 结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。,NP-AVS-2016.06-021 Valid Until 2018.06,维持治疗的定义和必要性,维持治疗是指一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者生活质量。,OPTIMOX-1：维持治疗与持续治疗疗效相当,疗效相同,不良反应减少,OPTIMOX-1,N DDC(m) OS(m) PFS(m) 311 9.0 19.3 9.0 309 10.6 21.2 8.7,P=0.49,Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006; 24(3): 394-400.,P=0.47,P=0.89,LV5FU2维持治疗,FOLFOX 4直至治疗失败,FOLFOX 7,FOLFOX 7,OPTIMOX-2：维持治疗显著优于间歇治疗,维持治疗显著延长DDC、PFS和OS,Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009; 27(34): 5727-33.,DDC,PFS,OS,N DDC(m) OS(m) PFS(m) 98 13.1 23.8 8.6 104 9.2 19.5 6.6,OPTIMOX-2,P=0.0017,P=0.042,P=0.046,LV5FU2维持治疗,FOLFOX 7,FOLFOX 7,FOLFOX 7,FOLFOX 7,无治疗,PD,PD,一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略,适合维持治疗的患者人群,结直肠癌维持治疗研究汇总表,一线治疗3 6个月后获得最大获益，治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗,一线治疗的方案,一线诱导治疗的时长,结直肠癌维持治疗研究汇总表,一般化疗23个月，大多数患者会获得最佳疗效，46个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗时长，目前建议36个月。2014年ESMO转移性结直肠癌诊疗指南中建议的一线治疗时长为36个月。多项临床研究显示一线治疗36个月后患者如达到最佳疗效，即可进入维持治疗阶段。NCCN强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。,不可手术晚期肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益,治疗模式的选择+治疗方案的选择1,2,3,04,03,02,01,保证生活质量,阻止肿瘤进展,改善肿瘤相关症状,延长生存,1. Giuliani F, et al. Cancer Treat Rev. 2010; 36 Suppl 3: S42-5.2. Comella P, Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(1): 15-26.3. Seeley G. Oncologist. 2012;17(1):9-10,维持治疗的方案单用化疗药物的维持治疗,因各种原因无法使用靶向药物的患者，可以采用单用化疗药物维持治疗卡培他滨单药维持治疗方案在我国mCRC患者人群中得到了充分验证,生存时间和生活质量,Xu RH, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Apr;136(4):503-10.,主要终点: TTP次要终点: RR，OS，耐受性和DDC,II期非随机对照研究证实：,XELOX续贯Xeloda患者更多生存获益,在转移性结直肠癌一线治疗中，使用XELOX（或FOLFOX）进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的多中心随机III期临床研究,1:1,18岁mCRC可测量病灶ECOG 2 (n=275),XELOX或 FOLFOX 18-24周疾病控制(CR, PR, SD),观察(n=139),卡培他滨维持(1000 mg/m2 bid d1-14 q3w)(n=136),R,主要终点：无进展生存(PFS)次要终点：总生存(OS)，客观缓解率(ORR)及安全性,主要研究终点：PFS(总人群),维持(审查)观察(审查),危险数维持观察,次要研究终点：OS(总人群),维持(审查)观察(审查),危险数维持观察,亚组分析：PFS(XELOX / FOLFOX ),PFS (月),生存概率,生存概率,XELOX人群,FOLFOX人群,维持(审查)观察(审查),危险数维持观察,维持(审查)观察(审查),危险数维持观察,亚组分析：OS(XELOX / FOLFOX ),OS (月),生存概率,生存概率,XELOX人群,FOLFOX人群,维持(审查)观察(审查),危险数维持观察,维持(审查)观察(审查),危险数维持观察,34级与治疗相关的毒性事件,停止维持治疗的主要原因,进展后治疗,结 论,维持治疗对于大多数的mCRC患者是非常必要的，可以明显减少不良反应，提高患者的生活质量。 XELOX或FOLFOX一线诱导化疗后，采用卡培他滨单药进行维持治疗可延长患者PFS时间，毒副反应可耐受，为mCRC患者维持治疗提供了新的治疗策略。,MACRO ：贝伐单药维持,EDUARDO D, et al. The Oncologist 2012; 17: 1525.,研究主要终点：PFS,R,既往未曾治疗的转移性结直肠癌,CapeOx+Bev 6周期n=239,CapeOx+Bev 6周期n=241,CapeOxBev持续治疗至进展,Bev单药维持至进展,维持治疗的方案靶向药物单药维持治疗,MACRO-2：西妥昔单药维持,筛选,一线化疗,维持治疗,疾病进展,主要研究终点：PFS,随 机,ESMO 2014 Abstract: 499O,既往未治疗KRAS基因野生型(2外显子)mCRC患者n=193,mFOLFOX-6 q2w 8 cycles西妥昔单抗 250mg/m2 每周,A：西妥昔单抗单药（n=129）,B： mFOLFOX-6+西妥昔单抗（n=64）,维持治疗的方案靶向药物单药维持治疗,在化疗和靶向药物联合方案治疗获益的患者中，如果患者不能耐受即使是较低毒性的化疗，也可以单独使用靶向药物维持治疗。,*自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察,含贝伐珠单抗的维持治疗,维持治疗的方案化疗药物和靶向药物联合维持治疗,CAIRO3,Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w,研究前诱导治疗：CapeOx+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid, op. d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1,观察,R,卡培他滨+贝伐珠单抗,PD,再次使用CapeOx+贝伐,PD,PFS1,PFS2,组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16个周期CapeOx+贝伐一线治疗后SD/CR/PR可进一步接受CapeOx +贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除 (N=558),主要研究终点：PFS2,TTP2PD,PFS1,PFS2,PFS1,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,主要终点PFS2,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,观察：,CAP-B：,TT2PD,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,OS,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,观察：,CAP-B：,维持治疗/观察期间的生活质量,维持治疗期间患者的生活质量得以维持，临床非劣效于观察组。,Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.,AIO0207,主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次治疗后的二次进展时间 或(如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间非劣效性定义为TFS的HR 95%CI上限不超过1.43次要终点包括：TFS、毒性、生活质量、PFS-1、PFS-2、ORR(首次诱导)、ORR(再次诱导)、无治疗间期 / 维持治疗持续时间、切除率、中止治疗原因、OS、转化性研究,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义,TFS：全组,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,自维持治疗开始后的PFS1,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,自维持治疗起的OS,Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,*自随机起；A=安维汀；C=卡培他滨；T=厄洛替尼；FP=氟尿嘧啶/卡培他滨；O=观察,对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗的证据最为明确。,维持治疗的方案化疗药物和靶向药物联合维持治疗,含贝伐珠单抗的维持治疗,OPTIMOX3（DREAM）,a奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期), 5-FU 2.4 g/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 612周期b奥沙利铂 100 mg/m d1 (6周期), 卡培他滨1.251.5 g/m bid d1d8, bev 5 mg/kg d1 q2w, 612周期c 伊立替康 180 mg/m d1, 5-FU 2.4 mg/m d12, FA 400 mg/m d1, bev 5 mg/kg d1, q2w, 12周期,Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,维持治疗的方案靶向和靶向药物联合维持治疗,DREAM: 维持治疗阶段PFS (主要终点),100,80,60,40,20,0,生存率(%),0,26,52,78,104,130,156,时间 (周),182,处危险数：安维汀:2288824157332安维汀 + 厄洛替尼:22496381710644,Chibaudel, et al. ESMO 2014. Abstract 497O,DREAM:维持治疗阶段OS,100,80,60,40,20,0,生存率 (%),0,52,104,156,208,260,时间 (周),312,处危险数：安维汀:22820816812795614223126300安维汀 + 厄洛替尼:224203172136966749312215852,26,78,130,182,234,286,Chibaudel, et al. ESMO 2014. Abstract 497O,DREAM: 毒性, 任何级别,Chibaudel, et al. ESMO 2014. Abstract 497O,2种或以上的靶向药物联合维持没有明显的获益，还增加了不良反应程度，由此不建议EGFR和VEGF靶向药物联合治疗。专家组强烈反对抗EGFR（西妥昔单抗或帕尼单抗）和抗VEGF（贝伐珠单抗）药物联合应用于维持治疗,维持治疗的探索方向节拍化疗,诱导化疗18周,维持化疗至进展或毒性不耐受,KRAS野生,KRAS突变,进展毒性不耐受进展性疾病手术,维持阶段治疗剂量：Bev 7.5mg/kg i.v q3wErlo 150mg p.o qdCap 500mg p.o BID,FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+bev（2.5mg/kg*w）,PR/SD/CR,R,R,bev+erlo,bev,bev,卡培他滨节拍,wt-BE,wt-B,mut-B,mut-C,PFS：野生型（总分析集）,PFS