成人ALL治疗探讨.ppt

成人ALL治疗探讨 江滨北京人民医院 概况 过去50年 儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存 OS 80 成人ALL 60岁的长期总生存 OS 30 40 60岁的长期总生存 OS 不到10 JacobMRowe BLOOD 2005 细胞遗传学 独立的预后因素最重要的遗传学异常 ph t 9 22 累及BCR和ABL基因 其他主要的遗传学异常 异位 Translocation t 4 11 累及MLL基因t 1 19 t 10 14 结构异常 Structuralabnormal 9p 6g 12p 预后因素 危险因子 Prognostic riskfactor 发生频率与5年EFS 儿童成人频率EFS频率EFSPh 3 20 25 30 10 MLL1 2 40 50 7 20 TEL AML20 90 2 N AHyperdiploid25 5 ASH2006 年龄 重要预后因素儿童 60 青少年ALL5年EFS约50 34 80 Dana Farber 1991 2000 n 844 1 18岁 5年EFS 1 10岁85 10 15岁77 15 18岁78 P 0 1 ASH2006 预后因素 危险因子 2 初诊时白细胞数 重要预后因素B ALL 30 109 LT ALL 100 109 L HoelzerD Blood 1988 HunaultM Blood 2004 预后因素 危险因子 3 免疫表型 频率与5年EFS儿童成人频率EFS频率EFST10 15 75 80 20 25 45 55 MatureB1 2 3 5 PreB 80 30 40 ASH2006传统认为免疫表型与预后相关 随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下 免疫表型已不再作为独立的预后因素 HunaultM Blood 2004 预后因素 危险因子 4 免疫表性与疾病特点及预后 ProB CD10 占11 高白细胞 10万占70 CD13 33共表达 50 t 4 11 70 属高危 C ALL 占49 55岁占75 WBC 3 5万t 9 22 PreB 占12 CD20 占45 t 1 19 占4 C B PreB MatureB L3 Burkitt 占4 大肿块 高LDH 90 器官浸润 32 CNS L 13 CD20 80 t 8 14 C MYC IgH T 占25 胸腺肿块 60 CNS L 8 高白 5万 46 早T 胸腺T 成熟T胸腺T长期OS60 对初始治疗 initialtherapy 的反应 response 最重要的预后因素之一 初始治疗疗效是最重要的预后因素 overridingprognosticfactor SchrappeM Blood 2000 ALL BFM90 诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病 预后不良 主要来自儿童ALL资料 LaughtonSJ JClinOnc 2005 预后因素 危险因子 5 性别 曾经认为是独立的预后因素 男性预后较女性差 可能由于睾丸复发所致 主要来自儿童ALL资料 成人ALL不甚明朗 预后因素 危险因子 6 MRCUKALLXII ECOGE2993临床试验Blood 2005主要目的 探讨成人ALL的最适治疗 前瞻性 非随机1993 2000年初诊成人ALL1700例 可资统计1500例中位随访5年 实验设计 所有患者均接受HDMTX 3g m2 d1 8 22 L ASP紧随其后 10000iud2 9 23 完成3次HOMTX之后 进入allo auto或巩固治疗 强化治疗 Intensification allo和autoSCT的预处理方案一致 包括TBI 总量1320cGy 6至 4天 之后给与VP1660mg kg 3天 allo和autoSCT后均不再治疗 只有ph 患者接受IFN a3 106u 每周3次 共15日 移植方案 巩固 共4疗程1 Ara cVP16VCRDex2 Ara cVP163 DNRCTXAra c6TG4 同2维持 从强化开始共2年半VCR每3月1次Pred每3月5天6MP每日用MTX每周1次 巩固 维持治疗 Consolidation maintenance 结果 危险分层与OS 预后良好 Ph 的低危者 长期OS55 预后中等 Ph 一个不良因素 年龄或白细胞 长期OS34 非常高危 Ph 二个不良因素 35岁 高白细胞 长期OS5 甚至比Ph 更差 治疗选择 成熟B L3型 Burkitt s 80 表达CD20 可选用抗CD20单抗 宜短期强化疗 不用维持治疗 OS达70 80 PreB hyperCVAD 抗CD20单抗 ProB 抗CD33单抗 Ph 伊马替尼 达莎替尼 针对Abl SrcKinase NilotinibT 嘌呤类似物 Clofarabine Nelarabine 抗CD52单抗伊马替尼 针对NUP214 ABL1 移植的选择 1 权衡风险与受益 移植的早期死亡率20 30 晚期合并症多 生活质量较差 因此 OS50 不作为首选 2 移植效果 ProB和早T好高白细胞的C PreB差 MRD监测与治疗选择 1 复发风险 MRD 10 4 66 88 复发风险 应于CR1进行移植 2 监测手段 流式 细胞遗传学 分子标志 3 评估时间 6 9个月 越晚评估价值越高 检查频率为每3个月 结论 成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提 但4周内达CR并不是独立的预后因素 年龄 白细胞数 细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素 应据此进行分层 个体化治疗 迄今尚无成人ALL的标准治疗 NCCN亦未制定相关的治疗准则 成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案 已证实青少年可从儿童方案受益 中年 特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案 结论 Flu联合Ara c治疗难治复发ALL研究总结 体外试验先用F ara A2 5小时后 再用Ara c 与单用Ara c对照F ara A Ara cAra cAra CTP上升速度110um h35um h达峰浓度 400um110umF ara ATP对DCK酶活性无影响 两者合用时Ara CTP积累量升高 F ara A还是很强的RR酶抑制剂 使NDP生成dNDP减少 dNTP也明显减少 使之对DCK酶的负反馈作用下降 生成Ara CTP更多 研究背景 福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨 体内试验F ara A30mg m2静点30分钟 间隔4小时后静点Ara cC I 6小时 可获得最大浓度Ara CTP Ara c输注后4小时 Ara CTP达最高浓度 增长幅度为1 7倍 Gandhi V EsteyE 1993 J C O 研究背景 福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨 方案组成 Fludara HDAra C和G CSF依据 1 Fludara可增强Ara C的活性代谢产物Ara CTP在白血病细胞内积聚 Gandhi1988 19932 Fludara HDAra c可致严重骨髓抑制 加用G CSF可刺激中性粒细胞恢复 Estey 19943 体外研究显示 G CSF使白血病原始细胞进入周期 增加对Ara c的敏感 Tosi 1994 研究背景 FLAG方案组成 Flu联合Ara c治疗难治复发ALL n 38年龄 28岁 11 64岁 疾病状况 难治22例 复发16例B ALL 31例 其中ph 14例T ALL 6例髓系双表 1例 治疗方案 Flu33例福达华30mg m2 d1 4阿糖胞苷1g m2 q12h d1 4Flu SDAC Mit5例福达华30mg m2 d1 4阿糖胞苷100mg m2 q12h d1 4米托恩醌4mg m2 d1 4G CSF11例用 27例未用 治疗转归 一 CR29 PR21 CR持续时间 8个月 1 34月 复发病例 CR38 PR13 难治病例 CR23 PR28 治疗转归 二 两药组 CR27 PR21 三药组 CR40 PR20 P 1 000 G CSF PR36 G CSF CR41 PR11 治疗转归 三 CRPRB ALLph 29 6 B ALLph 36 43 B ALLMYA 11 28 B ALLMYA 45 22 T ALL16 7 MYA髓系抗原 毒副反应 一 血液学毒性73例均出现骨髓抑制2 3级粒细胞 血小板减少骨髓抑制期感染发热占56 2例死于感染 占2 7 毒副反应 二 非血液学毒性消化道症状 32 9 肝损害 11 自身免疫溶血 1例均给予对症治疗后症状减轻 痊愈 关于ph ALL Imatinib 有效率40 50 CR5 7 Imatinib Hyper CVADCR96 FLAG Imatinib 关于Flu IDAC方案在诱导治疗中的应用 初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR 共9例CR66 7 6例 其中AML5例 CR3例ph ALL4例 CR3例 未发生严重的毒副反应提示 提早应用可提高诱导缓解率 关于Flu IDAC方案在缓解后治疗中的应用 该方案已作为ph ALL缓解后巩固强化治疗的常规方案 我所 讨论 Flu Ara c为基础的方案是可供治疗复发 难治AML ALL的挽救方案对ph ALL疗效值得关注对B ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微 FLAG方案治疗难治复发AML阶段总结北京白血病协作组 时间 2003年 2006年参加单位 排名不分先后 宣武医院307医院304医院301医院朝阳医院华信医院北京医院协和医院人民医院中日友好医院中国医大一院沈阳军区陆军总院沈阳军区总医院道培医院同仁医院友谊医院 病例情况 共收集88例AML剔除病例 巩固强化病例无治疗结果统计病例 80例 用药情况 FLU50mg 日d1 d4ord5Ara c1 4g 日d1 d4ord50 5g 日d0 d4ord5G CSF300ug 疗效与转归 N 80CR36 45 PR8 10 NR29 36 3 死亡7 8 7 难治病例 N 42CR17 40 5 PR5 11 9 NR17 40 5 死亡3 7 1 复发病例 N 25CR12 48 PR3