CE03CE04临床研究设计方案.ppt

1 第三讲临床研究的常用设计方案 2 一 临床研究设计方案的类型 3 1 按方法学特征分类 4 2 按研究内容分类 5 二 临床研究设计方案的选择 6 1 选择临床研究设计方案的依据 7 2 临床研究设计方案的选择 8 三 临床研究设计方案 9 一 随机对照试验 randomizedcontrolledtrial RCT 10 1 RCT的必要性 既往被证实有效的治疗措施经RCT证实无效RCT试验证实 赛庚定和酒石酸异丁嗪治疗瘙痒与安慰剂相似 病理生理机制推论有效的治疗措施 经RCT证实无效或有害恩卡尼治疗急性心肌梗死后室性心律失常 增加了病死率 11 其他类型研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施的真实效果1977年 对32篇抗凝剂治疗急性心梗的临床试验进行分析和评价 6篇RCT 8篇非随机对照试验 18篇历史对照试验与RCT比较 历史对照试验与非随机对照试验死亡危险度降低率被夸大了35 6 12 2 RCT的应用范围 13 3 RCT的设计原则和特点 研究对象随机分配入组 避免选择性偏倚 增强组间可比性 用于治疗性RCT的对象是需要进行治疗的 用于病因研究的RCT的对象 实验开始前不患有目标疾病 试验的同步性 条件的一致性 试验期间的一致性 研究结果于试验结束时方可获得 保证统计分析结果的真实性 14 4 RCT的设计模式 15 抗血小板药物预防心肌梗死复发效果研究 AMI符合公认诊断标准纳入标准 AMI发病后28天内就诊者 男性排除标准 有使用各种抗凝药物禁忌症者分层特征按梗死部位 前壁 下壁 其他按既往有无心肌梗死史试验组 服用抗血小板药物对照组 不服用抗血小板药物结局 心肌梗死是否复发 16 样本量 提到吗 计算正确吗 量合适吗 是真的RCT吗 介绍产生随机序列的具体方法吗 是真正随机吗 半随机随机分配序列隐藏 实施过程 谁产生分配序列 谁登记患者 谁分配患者 盲法 有吗 盲谁 具体方法 诊断标准 纳入标准 排除标准的正确性 不同类型资料是否提及相应的统计学分析方法 5 RCT设计质量评价标准 17 均衡性检验统计描述与统计推断计数指标治愈率 有效率 不良反应发生率 病死率 病残率 生存率卡方检验 Fisher确切概率法 Logistic回归分析RR AR AR RRR ARR NNT NNH等级指标痊愈 有效 好转 无变化Ridit分析 6 RCT资料的统计分析方法 18 计量指标均数 标准差 中位数 四分位数间距 几何均数t检验 方差分析 秩和检验 重复测量方差分析相关分析 多元线性回归分析失访的处理建议采用意向治疗分析 intentiontotreatanalysis ITT 完成治疗分析 perprotocolanalysis PP 可能高估结果 6 RCT资料的统计分析方法 19 7 RCT的优缺点 20 如何克服单个RCT的局限性 大规模 多中心临床试验系统评价 systematicreview SR 以某一临床问题为基础 系统 全面地收集全世界所有已发表或未发表的RCT 采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法 筛选出符合质量标准的文献 进行定性或定量合成 meta分析 得出综合可靠结论 并随着新RCT的出现及时更新 21 阿司匹林对AMI的疗效直至80年代初期仍有较大争论 欧美等多国组织了ISIS 2 SecondInternationalStudyofInfarctSurvival 多中心临床试验 观察了17000例病人 结果证实口服阿司匹林 162 5mg d 4周 可显著降低AMI患者发生AMI后35天的病死率 减少非致命再梗死 阿司匹林治疗AMI 22 1972年 第一篇有关该疗法的RCT发表此后10余年 先后有7篇有关该疗法的RCT发表 但结果不一致1989年以前 由于没有针对上述RCT的系统评价发表 多数产科医生并未认识到这一疗法的显著疗效 导致成千上万早产儿死亡和高额医疗费用 皮质类固醇短程疗法治疗先兆早产 23 1987年IainCharlmers根据这7篇RCT结果进行系统评价研究 克服样本不大的单个RCT的局限性 结论 皮质类固醇可有效降低新生儿死于早产并发症的危险 使早产儿死亡率下降30 50 成效 1994年NIH制订官方政策 鼓励使用此法 美国每个婴儿可节省3000余美元 全国每年可节省15 7亿美元 24 二 交叉对照试验 cross overdesign COD 25 1 交叉对照试验设计模式 26 2 交叉对照试验应用范围和条件 27 计量指标均数 标准差交叉设计资料方差分析计数指标治愈率 有效率 不良反应发生率 病死率 病残率配对四格表资料的卡方检验 3 交叉对照试验资料统计分析方法 28 4 交叉对照试验优缺点 29 确保同一干预措施在两阶段的实施方式 观察时间 指标 判断标准和观察期限等完全相同 可比性洗脱期确定原则患者的病情在第二阶段开始前与第一阶段开始前应基本相似结合试验药物的半衰期 血药浓度监测等 通常以药物的5个半衰期为宜 5 交叉对照试验注意要点 30 研究实例 生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响 随机双盲交叉试验 研究对象 26例明确诊断的病例 随机分两组第1 2阶段分别20天 分别用1 2号液 洗脱10天测量指标为两阶段开始前 后的心功能等结束时揭盲 1号为生脉饮 2号为安慰剂结果 应用生脉饮后心率 血压与安慰剂组无差别 心功能指标有差别 说明生脉饮能改善心肌功能 31 三 队列研究 cohortstudy 32 1 队列研究设计模式 均无所研究疾病或事件 自然形成而非随机分配 33 研究开始时 研究对象均无所研究疾病或事件研究对象按是否暴露分组 暴露状况客观存在 而不能随机分配暴露状况及其变化由研究者调查与记录研究是由因及果的 符合先因后果的推理逻辑可计算两组的发病率 发生率 治愈率 死亡率和相对危险度 2 队列研究的特点 34 3 队列研究方法分类 保乳治疗乳腺癌的效果 骨髓移植治疗白血病的效果 35 天津市农村人群体质指数与脑卒中发病关系的前瞻性队列研究 1991年9月 天津市蓟县某镇12个自然村中选取6个自然村 以其中15岁及以上无心脑血管疾病史的常住居民为本研究队列的基线调查对象 4329人 按BMI分4组 体重过低 正常 超重 肥胖 随访至2009年9月 与正常体重组比较 体重过低组 超重组 肥胖组发生出血性卒中的RR值分别为2 7 1 9和3 5 结论 农村肥胖人群有较高的脑卒中发病风险 36 保留乳房治疗早期乳腺癌回顾性队列研究 复旦大学附属肿瘤医院1995 2002年的乳腺癌患者中选择127例为保留乳房 暴露 组 254例为根治 非暴露 组随访至2004年11月 发现保留乳房组与根治组5年局部区域复发率分别为3 4 和为1 8 P 0 6 5年总存活率分别为96 7 和97 6 P 0 37 5年无病存活率分别为86 0 和91 6 P 0 66 中国人早期乳腺癌保留乳房手术的长期存活率和根治术的差异无统计学意义 37 4 队列研究设计要点 38 暴露因素病例对照研究 现况研究 临床经验初步验证有明确定义可以分级可能影响结局的因素人口学特征 性别 年龄 职业 民族 居住地 经济收入等 体格检查与实验室检查环境调查和检测 1 确定研究因素 39 条件目前未患研究结局疾病 或事件 观察期间可能发生研究结局疾病 或事件 的人群诊断标准 纳入标准 排除标准暴露组医院内患者 比较不同干预措施人群中的患者 研究病因及防治效果有组织的人群 特殊暴露人群 职业人群 病因非暴露组内对照 外对照 内 外对照 2 确定研究对象 40 影响因素非暴露组或全人群中被研究疾病的发病率暴露人群中的发病率 或该因素引起的相对危险度估计值 检验水准 把握度 1 3 确定样本含量 41 估计样本含量公式 p0和p1分别为非暴露组和暴露组的结局发生率 42 发生疾病或死亡必须是研究所限定的疾病或死亡影像 生化等客观指标按国际或国内统一标准执行 4 确定观察结局 43 根据结局发生的概率和数量确定随访期间根据研究目的和具体病种确定随访间隔和终止时间 5 确定观察期间 44 基线资料暴露组与非暴露组每个观察对象发生研究结局的相关资料追踪观察 相同期间以相同的方式对两组人群进行随访从常规登记中收集传染病报告 尸检报告 生命统计 死亡登记 体检研究因素的变动情况人口变动的情况 进入 退出 失访 5 资料的收集 45 队列研究资料归纳整理表 6 资料分析 累积发病率 cumulativeincidence CI 观察人口固定CI 观察期间内新发病例数 观察人口数 发病密度 incidencedensity ID 观察人口不固定ID 观察期间内新发病例数 观察人时 I PiTi 46 因果联系强度指标 相对危险度 relativerisk RR RR CI1 CI0或RR ID1 ID0RR的95 可信区间 归因危险度 attributablerisk AR AR CI1 CI0或AR ID1 ID0 归因危险度百分比 attributableriskpercent AR AR CI1 CI0 CI1 100 AR ID1 ID0 ID1 100 47 7 队列研究优缺点 48 队列研究实例 脑血管血液动力学积分与脑卒中风险的队列研究 摘要 中华流行病学杂志 2003 24 2 89 93 49 背景 脑卒中是我国居民重要的死亡原因之一 近年来脑卒中的发病率有明显增高的趋势 脑卒中发病的病理基础是脑血管形态和功能的损害 有研究发现 脑血管血液动力学指标 cerebrovascularhemodynamicindex CVHI 与动脉硬化的发生有关 但CVHI异常是否为脑卒中的危险因素尚无明确结论 作者拟通过长期随访观察验证脑血管血流动力学改变与脑卒中的病因关系 50 确定研究因素 有关脑血管血液动力学指标改变与脑卒中的关联 前期已有大量临床病例资料分析结果报告 提示正常人与脑卒中患者CVHI指标差异具有显著性 病例对照研究亦发现CVHI改变与脑卒中存在显著关联 基本确立了研究假设 本研究选择的研究因素为CVHI积分 该因素为客观指标 具有成熟 可靠的测量和评价方法 51 确定研究现场和研究人群 研究现场设定为居民社区 以一般人群为研究对象 采用整群抽样的方法在东北 华北 华东 华南 西南和西北等六大行政区选择35岁及以上人群为研究对象 排除开始时已患有脑卒中的人群后建立队列人群24475人 其中男性12678人 女性11797人 平均年龄 54 7 10 7 岁 对所有进入队列的研究对象在随访开始前行脑血管血流动力学检测 以CVHI积分 75分的人群为暴露组 同一队列的其他人群为对照组 52 确定研究结局 脑卒中是因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄 闭塞或破裂而造成急性脑血液循环障碍性疾病 临床上分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中 是目前导致我国居民死亡和残疾的重要疾病 患者多突然发病 临床表现为不同程度的神经功能障碍 结合影像学检查可确诊 本研究以临床脑卒中发病为研究结局 具有特异性高 随访观察可行性好等优点 53 资料收集 研究对象基本人口学资料和疾病史采用自行设计基线调查表和随访调查表 基线调查的内容包括 人口学特征 脑卒中的常见危险因素 既往脑卒中的患病情况等 基线调查时对CVHI各项指标进行检测 仪器为麦登公司生产的CV 300型脑血管血液动力学检测仪 由课题组经过专门训练的医师进行检测 根据检测结果用统一的积分标准予以评分 理想状态的总分100分 依据各检测指标权重对偏离正常值者进行扣分 最低分值为0分 54 资料收集 为提高数据的准确性和一致性 全部调查工作均由经过统一培训的神经内科医师完成 脑卒中发病的随访工作每6个月进行1次 观察两组人群脑卒中的发生情况 先由当地医师进行初访 课题组医师对诊断结果进行核实 脑卒中的诊断按1986年全国第二次脑血管学术会议制定的中风诊断标准 其中80 有头颅CT和核磁共振检查结果 各调查因素均有明确的定义和具体的判定标准 并贯彻始终 55 结果 研究对象随访时间1 7年 平均随访4 3年 到随访截止时 共有969人失访 失访率为3 9 资料整理如表4 2 表1不同CVHI积分水平人群脑卒中发病率比较 56 结果 续 暴露组共发生脑卒中169例 发病率为24 50 对照组发生脑卒中59例 发病率为3 36 两组脑卒中发病率差异有统计学意义 2 237 67 P 0 01 RR 24 50 3 36 7 30 95 CI 5 43 9 80 AR 24 50 3 36 21 14AR 24 50 3 36 24 50 100 86 28 57 结果 续 进一步分析不同暴露水平人群脑卒中的发病率的差异 发现CVHI积分与脑卒中发病率存在剂量反应关系 表2 表2CVHI积分与脑卒中发病率的剂量反应关系 58 结论 CVHI积分值降低是脑卒中的重要危险因素 59 四 病例对照研究 case controlstudy 60 1 病例对照研究设计模式 61 属于观察性研究 需要设立对照组 是由 果 到 因 的研究 不能明确证明而只能提示暴露与疾病是否存在因果关系 2 病例对照研究的特点 62 3 病例对照研究的分类 巢式病例对照研究病例 队列研究病例 病例研究 63 评价干预措施的效果研究药物不良反应用于疾病预后评价探索疾病的可疑危险因素进一步验证某个或某几个病因假说 4 病例对照研究的用途 64 5 病例对照研究设计要点 研究对象 病例组 对照组样本含量暴露因素 65 研究对象 66 人群中暴露于该研究因素的暴露比例p0与该研究因素有关的相对危险度 RR 或暴露的比值比 oddsratio OR 的估计第一类误差的概率 第二类误差的概率 1 为把握度 一般取90 或80 样本量 67 非匹配或成组匹配的病例对照研究 n为病例组或对照组人数u 和u 分别为 和 时的u值p0和p1分别为对照组与病例组的某因素的估计暴露率 68 主要研究因素及其他可疑因素及可能的混杂因素数量不是越多越好研究因素的暴露要有明确规定 采用公认标准暴露因素可定量或分级以探讨暴露因素与疾病的剂量 反应关系 暴露因素 69 成组病例对照研究资料归纳整理表 6 病例对照研究资料整理 70 配对病例对照研究资料归纳整理表 6 病例对照研究资料整理 71 描述性统计各种特征构成及均衡性检验推断性统计暴露与疾病有无关联 假设检验暴露与疾病的关联强度 比值比OR及其可信区间 7 病例对照研究资料分析 不同类型的病例对照研究分析方法不同成组病例对照研究 非条件logistic回归分析配对病例对照研究 条件logistic回归分析 72 优点适用于罕见病的研究省钱 省力 易于实施应用范围非常广泛 缺点不适用于人群中暴露比例很低因素的研究偏倚较大不能判断暴露与疾病的时序关系 7 病例对照研究的优缺点 73 病例对照研究实例 年龄相关性黄斑变性危险因素的病例对照研究 北京大学学报 2012 53 4 588 593 74 研究背景 年龄相关性黄斑变性 age relatedmaculardegeneration AMD 是一种随年龄增加发病率上升的疾病 该病主要引起中心视力下降 视物变形 是白种人致盲的首要原因 随着我国人口老龄化的日趋加剧 AMD已跃居我国第三大致盲原因 目前对AMD的治疗主要是阻止早期AMD向晚期AMD的发展 而对于晚期AMD的治疗措施却极为有限且效果不佳 因此识别AMD的危险因素对于AMD的早期预防及延缓其发展有着重要的意义 目前国内大样本的研究工作尚未见报道 75 研究现场 采用以医院为基础的多中心病例对照研究设计 在全国选取有地域代表性的12个大城市的16家三级甲等医院眼科 于2008年1月至2010年5月收集病例与对照 医院的选择原则为 1 医院数量南北方分布大致均衡 2 眼科医生具有较高的临床诊疗水平 3 眼科医生具有较高的临床科研能力 本研究开始前经过北京大学人民医院伦理委员会的审查批准 76 病例的选择 入选标准 1 年龄50岁及以上 2 通过荧光素血管造影或光学相关断层扫描确诊为AMD 3 无其他视网膜疾病 4 签署知情同意书 排除标准 1 高度近视6 00D 2 脉络膜息肉样血管病变 3 黄斑营养障碍症 4 中心性浆液性视网膜脉络膜病变 5 各种类型静脉阻塞 6 糖尿病视网膜病变 7 色素膜炎 8 其他影响视网膜感光细胞功能的疾患 77 对照的选择 入选标准 1 年龄50岁及以上且与病例组年龄相差不超过5岁 2 通过眼底检查排除AMD 3 同意参加本研究并签署知情同意书 排除标准 身体有重大缺陷或严重慢性病不能配合问卷及抽血检测者 78 资料收集 各中心使用统一的调查表开展问卷调查 使用标准化的方法进行体格检查 血生化检查和眼科检查 问卷内容包括一般人口学资料 AMD家族史 经医院确诊的疾病史及行为因素等 体格检查的内容有身高 体重和腰围等 79 资料收集 血生化检查指标有血清总蛋白 白蛋白 球蛋白 血清葡萄糖 甘油三酯 总胆固醇 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 载脂蛋白A1 载脂蛋白B 超敏C反应蛋白和同型半胱氨酸 眼科检查主要用于确认AMD病例及对照 包括视力检查 眼底镜检查 荧光素血管造影 光学相干断层扫描等 研究对象均由临床眼科医师做出诊断 再由北京大学人民医院眼科读片中心的专家进行审核确认 80 结果 81 结果 82 83 84 结论 家族史 气管炎 哮喘病史 吸烟和饮酒是AMD的危险因素 总蛋白 高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平与AMD有相关性 85 临床研究的资料来源 86 临床研究资料 常规工作记录 专题调查与实验 业务统计报表 文献资料 临床研究的资料来源 法定传染病报表职业病报表医院工作报表 门诊病历住院病历健康检查记录病理检查记录物理学检查及医学检查孕妇保健记录新生儿健康监测记录 临床疗效评价诊断试验评价 正式发表的文献尚未发表的文献 87 临床研究的质量控制 88 误差 影响研究的真实性和可靠性 89 真实性 所得研究结果反映研究对象的真实情况 内部真实性 反映研究结果受误差尤其是系统误差的影响程度 强调研究结果是否无偏倚地反映了研究因素与疾病的真实联系 外部真实性 具有内部真实性的研究结果推广至目标人群以外的其他人群时的有效性 无内部真实性得结果不可能有外部真实性 有内部真实性不一定具备外部真实性 90 偏倚 bias 系统误差 偏倚分类选择偏倚 主要发生在研究的设计阶段 如入院率偏倚 奈曼偏倚和检出症侯偏倚等 信息偏倚 主要发生在研究的实施阶段 如报告偏倚 调查者偏倚和回忆偏倚等 混杂偏倚 主要发生在研究的设计和分析阶段 偏倚的控制 91 可靠性 反映了不受随机误差影响正确地估计参数的能力 在相同的样本量下 可信限范围较窄的研究其可靠性较高 样本越大 结果的估计越精确 92 提高可靠性 增大样本可以增加研究的可靠性 但资源的有限性和对成本效益的考虑往往限制了样本量 此时 可以通过使用合适的选择对象和估计结果的方法来获得较理想的可靠性 限制对象纳入条件均衡所比较组对象人数 93 临床研究中的医学伦理学 94 典型案例 Tuskegee梅毒研究 观察梅毒患者自然史 给免费食物 检查 护理 但不做明确诊断 出现了特异性治疗梅毒的药物 青霉素 后 项目负责人隐瞒了此情况 没给患者特异性治疗 反而要求患者家属在患者死后捐献死