CNS药理学学生用抗精神病药物.ppt

第十八章抗精神失常药 精神失常 由各种原因引起的精神和情感活动障碍的一类疾病临床表现 以精神活动改变为主 突出表现在病人的行为 知觉 思维 情感 智能等方面 精神失常 精神分裂症 躁狂症 抑郁症和焦虑症抗精神失常药药物发展史药物分类 抗精神病药或神经安定剂抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药 抗精神病药 神经安定药 精神分裂症 是以思维 情感 行为之间不协调 精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神病 即所谓 分裂 现象 抗精神病药大多对I型效果好 对II型效差甚至无效 精神分裂症发病机制 多种假说 DA系统与精神分裂症的DA假说 脑内DA神经系统及其功能脑内DA受体及其亚型精神分裂症的DA假说 脑内DA神经系统及其功能 黑质 纹状体系统 锥体外系运动功能高级中枢 减弱可致帕金森病 亢进可出现多动症中脑 边缘系统 主要调控情绪反应中脑 皮质系统 主经参与认知 思想 感觉 理解和推理能力的调控结节 漏斗系统 主经调控垂体激素的分泌 1983 据放射配体结合及受体与信号转导系统耦联的研究D1亚型 cAMP D2亚型 cAMP 根据分子生物学研究结果 DA受体分D1 D2 D3 D4 D5亚型D1样受体 D1 likereceptor D1receptorfamily D1 D5D2样受体 D2 likereceptor D2receptorfamily D2 D3 D4受体亚型分布 DA受体及其亚型 脑内DA能神经通路DA受体亚型分布黑质 纹状体系统D1样 D1 D5亚型 D2样 D2 D3亚型 中脑 边缘系统D2样 D2 D3 D4亚型 中脑 皮质系统D2样 D2 D3 D4亚型 结节 漏斗系统D2样 D2亚型 精神分裂症的DA假说与药物的作用机制 精神分裂症的DA假说 中脑 边缘系统和中脑 皮层系统的D2样受体功能亢进所致抗精神病药的作用机制 1 阻断中脑 边缘系统和中脑 皮层系统D2样受体2 阻断5 HT受体 抗精神病药分类 根据化学结构分 二甲胺类 氯丙嗪哌嗪类 奋乃静 氟奋乃静 三氟拉嗪哌啶类 硫利达嗪 吩噻嗪类硫杂蒽类 氯普噻吨 泰尔登 丁酰苯类 氟哌啶醇 氟哌利多其他 氯氮平 利培酮 药物分类 根据效价不同分 低效价或高剂量抗精神病药 如氯丙嗪 硫利达嗪 氯氮平等高效价或低剂量抗精神病药 如奋乃静 氟哌啶醇 利培酮等 药物分类 根据临床用途不同 典型抗精神病药 传统 阳性症状有效阻断D2样受体非典型抗精神病药 阴性症状有效1 阻断5 HT受体和DA R 如氯氮平 利培酮2 选择性阻断边缘系统D2 R 如舒必利 一 吩噻嗪类 分类 氯丙嗪 chlorpromazine 冬眠灵wintermin 1952年在法国用于治疗兴奋性躁动病人获得成功 第一个 里程碑 仍为常用的 体内过程口服吸收慢而不规则 受食物 抗胆碱药影响im易吸收血浆蛋白结合率高 分布广泛 易通过BBB 脑内药物浓度可达血浆的10倍肝代谢肾排泄 脂溶性高 蓄积于脂肪组织 停药2 6周 甚至6个月 尿中仍可捡出血药浓度个体差异大 10倍 个体化用药 药理作用 主要阻断脑内D2样R 也能阻断 M受体药理作用非常广泛中枢神经系统植物神经系统内分泌系统 氯丙嗪对CNS的作用 镇静和抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用 氯丙嗪对CNS的作用与机制1 1 镇静和抗精神病作用 神经安定作用 对实验动物的影响 减少自发活动 诱导入睡对正常人的作用 安静 活动 注意力 情感淡漠 反应慢 嗜睡抗精神病作用 控制兴奋躁动状态 消除幻觉妄想 减轻思维障碍 I型精神分裂症效果好 机制 阻断中脑 边缘和中脑 皮层系统的D2样受体 但选择性差 影响黑质纹状体DR 引起锥体外系反应特点 对精神分裂症的阳性症状效果好 氯丙嗪对CNS的作用与机制2 2 镇吐作用较强的镇吐作用机制 1 小剂量抑制延髓催吐化学感受区 CTZ 的D2 R2 大剂量直接抑制呕吐中枢特点 不能对抗前庭刺激引起的呕吐抑制顽固性呃逆机制 可能抑制CTZ旁呃逆调节中枢 氯丙嗪对CNS的作用与机制3 3 对体温调节中枢的作用对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用 使体温调节失灵特点 随环境温度变化而变化室温 低温环境 降低正常者和发热者体温 配合物理降温 温度可降至更低 高温环境 升高体温 机制 干扰机体正常产热和散热机制 2 氯丙嗪对植物神经系统的影响降压作用阻断 受体 抑制血管运动中枢 但连续应用易耐受较弱的阿托品样作用 口干 便秘 视物模糊阻断M R较弱 3 氯丙嗪对内分泌的影响 减少下丘脑释放催乳素抑制因子 使催乳素分泌增加 乳房肿大 泌乳抑制促性腺激素的分泌抑制促皮质激素的分泌抑制垂体生长激素的分泌机制 阻断结节 漏斗通路D2受体 氯丙嗪药理作用 中枢神经系统植物神经系统内分泌系统 氯丙嗪的临床应用 1 治疗精神病2 治疗呕吐和顽固性呃逆3 用于低温麻醉和人工冬眠 临床应用治疗精神病 临床使用近50年 证明安全有效 国内仍列为首选药用于I型精神分裂症 对II型无效甚至加重对急性患者疗效显著 但不能根治 对慢性较差治疗躁狂症和其他精神病伴有的兴奋 躁动 幻觉 妄想等症状 呕吐和顽固性呃逆对多种药物和疾病引起的呕吐有效对顽固性呃逆有效对晕动症无效低温麻醉和人工冬眠配合物理降温用于低温麻醉与哌替啶 异丙嗪合用 冬眠合剂 人工冬眠 不良反应1 常见不良反应中枢镇静作用 嗜睡 淡漠 无力自主神经系统方面 BP 口干 便秘 视力模糊局部刺激较强 可深部肌注 静注血栓性静脉炎 2 锥体外系反应 长期大量服用所致 急性可逆性反应帕金森综合症静坐不能急性肌张力障碍 做鬼脸 出现舌面颈背肌肉痉挛机制 阻断黑质 纹状体通路D2 R 使DA功能减弱治疗 抗胆碱药慢性锥体外系反应迟发性运动障碍 表现为不自主的口 面部刻板运动 广泛性舞蹈样手足徐动机制 可能与DA R上调及反馈性DA释放增加有关治疗 氯氮平 3 精神异常 氯丙嗪本身可引起精神失常 如意识障碍 淡漠 兴奋 幻觉 妄想等4 惊厥与癫痫 可见于少数患者 加用抗癫痫药5 过敏反应皮疹 接触性皮炎 肝损害6 心血管和内分泌系统反应直立性低血压治疗 Ad NA 间羟胺 乳腺增生 泌乳等 生长抑制7 急性中毒 昏迷 休克 心肌损害等 应对症治疗 氯丙嗪优点 经典 疗效确切 价格便宜缺点 副作用多 尤为锥体外系和植物神经系统 药物相互作用增强乙醇 镇静催眠药 镇痛药的中枢抑制作用抑制DA受体激动剂 左旋多巴的作用氯丙嗪代谢产物可阻止神经末梢对胍乙啶的摄取 拮抗其降压作用苯妥英钠 卡马西平等肝药酶诱导剂可加速氯丙嗪代谢 禁忌症严重肝 肾疾病严重中枢抑制或昏迷癫痫史者青光眼严重心血管疾病乳癌者禁用 常用吩噻嗪类药物比较 二 硫杂蒽类 泰尔登 氯普噻吨 代表药特点因化学结构与三环类抗抑郁药相似 故有较弱的抗抑郁 焦虑作用抗幻觉 妄想的作用比氯丙嗪弱 但调整情绪 控制焦虑 抑郁作用较强抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱 故不良反应较轻 锥体外系症状少临床应用1 伴有强迫状态或焦虑 抑郁症状的精神分裂症 2 焦虑性神经官能症 3 更年期抑郁症 氟哌噻吨特点抗精神病作用与氯丙嗪相似 但具有特殊的激动效应 故禁用于躁狂症低剂量具有一定的抗抑郁和焦虑作用 可用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症镇静作用弱 但锥体外系反应常见有长效剂型 深部肌注 可间隔较长时间给药 三 丁酰苯类 优点 抗精神分裂症作用强 对急慢性患者疗效较好 心血管副作用较轻缺点 严重的锥体外系症状 氟哌啶醇 代表药特点 选择性抑制D2 R 很强的抗精神病作用对急 慢性精神分裂症有较好疗效锥体外系副作用发生率高 程度严重心血管系统的副作用较轻 对肝功能影响小应用 1 治疗I型精神分裂症及躁狂症 对氯丙嗪无效的患者仍有效2 镇吐 顽固性呃逆注 有致畸报告 孕妇忌用 氟哌利多 氟哌啶 作用与氟哌啶醇相似 但较短临床主要与芬太尼合用于神经阻滞镇痛术 氟哌利多及芬太尼按50 1制成的合剂作静脉注射 使患者痛觉消失 意识朦胧 自主动作停止 作为一种外科麻醉药 适用于小手术 四 其他抗精神病药物五氟利多 舒必利 氯氮平 利培酮 四 其他抗精神病药物五氟利多 二苯基丁酰哌啶类特点 口服长效抗精神分裂症药 一次用药可维持一周 因存储于脂肪有较强的抗精神病作用 也可镇吐适用于急 慢性精神分裂症 尤其适用于慢性患者的维持和巩固疗法锥体外系副作用最常见 舒必利 苯甲酰胺类特点 奏效快 有 药物电休克 之称可控制阳性症状 改善阴性症状 抗抑郁作用强镇吐作用 比氯丙嗪强150倍 又称止呕灵锥体外系反应轻机制 较专一的选择性阻断中脑 边缘系统D2 R 对纹状体的亲和力较低应用 1 急慢性精神分裂症2 对长期用其他药物无效的难治性病例有效 氯氮平 二苯二氮杂卓类 二苯氧氮平类目前我国许多地区已将其作为治疗精神分裂症的首选药特点 新型广谱抗精神病药起效快 抗精神病作用强 谱广 对阳性和阴性症状都有效几乎无锥体外系反应和内分泌系统的AR主要用于其他抗精神病药无效或锥体外系反应过强的病人可改善长期给予氯丙嗪引起的迟发运动障碍 机制 选择性阻断D4亚型受体阻断5 HT和DA受体 协调相互作用和平衡应用 1 急慢性精神分裂症 对 型和 型都有效2 用于改善长期给予氯丙嗪等抗精神病药引起的迟发运动障碍 原有精神疾病也得到控制不良反应 抗胆碱 抗组胺和抗 肾上腺素能作用可引起粒细胞缺乏 氯氮平优点 几乎无锥体外系反应 对难治型有效缺点 2 发生粒细胞缺乏 利培酮 第二代非典型抗精神病药特点 阻断5 HT受体强于D2受体对精神分裂症阳性 阴性症状均有良效对精神分裂症患者的认知功能障碍和继发性抑郁具有治疗作用由于有效剂量小 用药方便 见效快 锥体反应轻 抗胆碱和镇静作用弱 90年代来 已成为一线药物 抗精神病药作用比较 第二节抗躁狂症药躁狂症 病态的情绪高涨 一种持久而强烈的喜悦和兴奋特征 情绪高涨 思维言语不能自制烦躁不安 活动过度幻觉 妄想常不存在发病机制 发病可能与儿茶酚胺能占优势有关 抗躁狂症药抗精神病药 除氟哌噻吨外抗癫痫药 卡马西平 丙戊酸钠碳酸锂钙通道阻滞药 维拉帕米 碳酸锂药理作用与临床应用急性躁狂和轻度躁狂疗效显著治疗躁狂抑郁症 用来稳定情绪 防止情绪波动长期重复使用可减少躁狂复发 预防抑郁复发 有情绪稳定药 mood stabilizing 之称治疗精神分裂症的兴奋躁动 碳酸锂情绪安定作用机制 在治疗浓度抑制神经末梢去极化和钙依赖性NE DA的释放摄取突触间隙中儿茶酚胺 并增加其灭活抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应影响Na2 Ca2 Mg2 的分布 影响葡萄糖的代谢 碳酸锂的药动学特点 口服吸收快 不与血浆蛋白结合通过BBB进入脑组织和神经细胞时间长 故显效慢肾排泄 增加钠的摄入 可促其排泄不良反应 较多 安全范围小 0 8 1 5mM 轻症 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 细微震颤重症 精神紊乱 明显震颤 惊厥 昏迷血药浓度监测 第三节抗抑郁症药抗抑郁药 主要用于治疗情绪低落 抑郁消极的一类药物抑郁症基本特征 情绪低落 悲观失望 常有自责自罪 甚至企图自残 自杀 抑郁症的发病机制 单胺假说利血平可引发抑郁 原因 阻断神经末梢突触前膜囊泡内胺类神经递质如5 HT NA的储存 推导 抑郁症与胺类突触传递功能减弱有关 脑内5 HT NA缺乏 抑郁症的发病机制 单胺学说抑郁症与单胺类神经递质突触传递功能减弱有关 脑内5 HT NA缺乏 抗抑郁症药作用方式非选择性抑制单胺类递质的重摄取 经典三环抗抑郁药 抑制NE 5 HT再摄取 选择性抑制NA的重摄取 如地昔帕明 麦普替林选择性抑制5 HT的重摄取 如氟西汀其他方式 促进突触前NA释放 如米安舍林抑制MAO酶活性 如苯乙肼 反苯环丙胺 抗抑郁症药 按化学结构与作用机制分三环抗抑郁药 抑制NE 5 HT再摄取 NE再摄取抑制药5 HT再摄取抑制药其他抗抑郁药 三环抗抑郁药 三环类抗抑郁药作用机制 非选择性单胺摄取抑制剂 主要抑制NE和5 HT再摄取抗胆碱作用 抗 1 R作用 因结构与吩噻嗪类相似 米帕明 imipramine 丙米嗪 药理作用与机制对中枢神经系统对正常人 具有安静 嗜睡 疲乏 头晕目眩 思维能力下降等抑制作用对抑郁症 使情绪高涨 精神振奋 是目前抗抑郁的首选药 起效缓慢 连续用药2 3周疗效才显著机制 阻断NE和5 HT在神经末梢的再摄取 植物神经系统阻断M胆碱受体 引起视物模糊 口干 便秘 尿潴留等心血管系统体位性低血压 心律失常 心动过速 对心肌有奎尼丁样直接抑制作用 临床应用用于各种原因引起的抑郁症 内源性抑郁症 更年期 反应性 精神病的抑郁成分小儿遗尿症焦虑和恐怖症 不良反应抗胆碱作用 前列腺肥大及青光眼者禁用心血管系统 体位性低血压及心律失常CNS 镇静 嗜睡 乏力 肌肉震颤等 药物相互作用TCAs与血浆蛋白结合能被苯妥英钠 保泰松 阿斯匹林等竞争而减少和MAOI合用 使NE过高而致血压明显升高 高热和惊厥与抗精神病药 抗PD药合用 抗胆碱作用相互增强对抗胍乙啶和可乐定的减压作用 二 NE摄取抑制药米帕明 地昔