COX2抑制剂的诞生和价值.ppt

西乐葆挑战传统NSAIDs百年难题 百年传统NSAIDs发展史 第一个NSAID阿司匹林已诞生超过100年 1899年合成 具有很好的解热镇痛作用 但不可避免的带来胃肠损伤的副作用 1949年 苯保泰松上市 用于抗炎镇痛 第一次将它定义为非甾类抗炎药 以区别甾类激素1965年 吲哚美辛上市 60年代后 吡洛昔康 布洛芬 双氯芬酸 阿西美辛 萘丁美酮 尼美舒利 美洛昔康等不断上市 但均并未解决NSAID对胃肠损伤的难题 胃肠道不耐受 发生率高达50 1镜下溃疡 发生率15 25 2健康人服用两周 68 75 小肠炎症小肠狭窄和梗阻约2 服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症导致死亡占 1 SinghandRosenRamey JRheumatolSuppl1998 51 8 162 Geis etal JRheumatol1996 18 113 Silverstein etal AnnInternMed1995 123 241 9 传统NSAIDs导致胃肠道损伤 0 2 6 4 FDADrugBull1989 19 35 SmalleyWE etal AmJEpidemiol1995 141 539 456 TheJournalofRheumatology V0lume26 Supplement56 传统NSAIDs的胃肠损伤严重 一早 更早期发生 服用萘普生仅1周 即有19 的患者出镜下胃溃疡3服用双氯芬酸仅2周 即造成68 75 的健康人小肠损伤 二高 发生率高胃肠道不耐受 发生率高达50 镜下溃疡 发生率15 25 三危害 不了解 症状隐匿 后果严重 危害一 约75 的人不知道 不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症 SinghG etal JRheumatol1999 26 suppl 18 24 危害二 消化道并发症症状隐匿 后果严重 81 传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆 如抢救不及时 可能导致死亡 SinghG etal JRheumatol1999 26 suppl 18 24 危害三 传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数 HIV死亡人数 SinghG etal JRheumatol1999 26 suppl 18 24 传统NSAIDs治疗的经济影响 1 Smalley etal AmJEpidemiol 1995 141 539 545 2 Kendall etal PracticalGastroenterol 1993 17 13 29 3 Smalley etal JGenInternMed 1996 11 461 469 1元钱治疗 2元钱防治胃肠道副作用 每年花费在NSAIDs上的费用估计有 25亿 另外还有40亿花费在与NSAIDs相关的胃病治疗和预防上1 2另一项统计表明 在65岁的人群中 每年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能紊乱上的费用估计有 50亿3 为什么传统NSAID会引起严重的消化道损伤 选择性COX 2抑制剂有什么改进 作用机制 AdaptedfromNeedlemanPetal JRheumatol 1997 24 Suppl49 7 花生四烯酸 COX 1 基础酶 COX 2 诱导酶 胃肠道肾脏血小板 炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞 X COX 2抑制剂 传统NSAIDs 前列腺素 前列腺素 Seager323 1236 9 NSAID相关的溃疡 发病机理 进攻因子 胃酸 胃蛋白酶 幽门螺旋杆菌 保护因子 前列腺素 粘膜血液供给 表面上皮细胞 粘膜层 COX 1 基础性 COX 2 诱导性 NSAIDs双氯芬酸 Seager323 1236 9 NSAID相关的溃疡 发病机理 保护因子 前列腺素 粘膜血液供给 表面上皮细胞 粘膜层 COX 1 基础性 COX 2 诱导性 NSAIDs双氯芬酸 胃酸 胃蛋白酶 幽门螺旋杆菌 进攻因子 COX 1 COX 2 活性部位 NSAID 花生四烯酸 侧袋 NSAID 活性部位 花生四烯酸 Arg120 Arg120 传统NSAIDs与COX 1和COX 2的120位氨基酸结合 阻止前列腺素的合成 Kurumbaileral 1996 塞来昔布选择性抑制COX 2 1 磺胺侧链阻碍塞来昔布与COX 1结合2 塞来昔布的亲水磺胺基与COX 2亲水侧袋中的513位精氨酸结合 COX 1 活性部位 塞来昔布 花生四烯酸 COX 2 活性部位 西乐葆 侧袋 花生四烯酸 N N Arg120 Arg120 Kurumbaileral 1996 A1级 数个同质的随机 对照试验的荟萃分析或系统评价A2级 单个的随机 对照试验 纳入病例数恰当B级 单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价C级 开放性临床试验D级 专家意见和文献综述 OxfordCentreforEvidence basedMedicine LevelsofEvidence May2001 WangJL EvidenceBasedMedicine 2001pp 197 200 循证医学证据指导临床实践 西乐葆 治疗中重度关节炎的首选主要研究 MOORE研究 来自权威杂志ArthritisResearch Therapy的报道 西乐葆治疗OA RA临床研究中不良事件荟萃分析 1 CompanyLogo AndrewMoore牛津大学疼痛研究中心主要成员 从事30余年医学研究工作 包括临床研究 系统评价和药效经济学研究等 牛津大学疼痛研究中心重要组成部分 主要从事疼痛和麻醉的循证研究 已完成相关领域的荟萃分析数百项 以下2位主要作者都是该组织的主要成员 HenryMcQuay牛津大学Nuffield中心教授 国际疼痛研究理事会 IASP 理事 主要研究方向为镇痛药疗效及安全性系统回顾 主要作者介绍 Bandolier研究中心 9 http www jr2 ox ac uk bandolier aboutus html CompanyLogo 循证医学1a级证据 收集患者39 605例1 荟萃分析了2003年10月以前 全部31项关于西乐葆治疗关节炎的随机 双盲 对照研究1 MOORE研究 设计 2 1 MooreRA DerryS MakinsonGT etal Tolerabilityandadverseeventsinclinicaltrialsofcelecoxibinosteoarthritisandrheumatoidarthritis systematicreviewandmeta analvsisofinformationfromcompanyclinicaltrialreports ArthritisResearch TherapyVol7No3 CompanyLogo 31项关节炎随机对照试验的荟萃分析 31项随机试验 N 39 605 OA n 25 903 RA n 3232 77 受试者治疗时间 12周 范围 2 52周 方法 中止用药任何不良事件 需要治疗的不良时间 严重不良事件总体消化道耐受性个体的消化道不良时间 MooreRAetal ArthritisResTher 2005 7 R644 R655 CompanyLogo 西乐葆治疗关节炎 OA RA 疗效确切 西乐葆治疗关节炎因疗效不佳停药率显著低于传统NSAIDs1 西乐葆VS安慰剂 西乐葆VS萘普生 西乐葆VS双氯芬酸 西乐葆VS布洛芬 P 0 05 P 0 05 1 MooreRAetal ArthritisResTher 2005 7 R644 R655 CompanyLogo 西乐葆治疗关节炎消化道安全性高 西乐葆消化道耐受不良和呕吐发生率显著低于传统NSAIDs1 P 0 05 注 消化道耐受不良指中 重度恶心 消化不良和腹痛 1 MooreRAetal ArthritisResTher 2005 7 R644 R655 CompanyLogo 相对风险 95 CI 塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs31项关节炎随机对照试验的荟萃分析 0 35 0 22 0 56 血红蛋白减少 2g dL 症状性溃疡 胃肠道出血 因胃肠道不耐受而停药 塞来昔布 200 400mg vsNSAIDs 塞来昔布 任何剂量 vsNSAIDs 塞来昔布 200 400mg vsNSAIDs 塞来昔布 任何剂量 vsNSAIDs 塞来昔布 200 400mg vsNSAIDs 塞来昔布 任何剂量 vsNSAIDs 0 61 0 46 0 81 0 71 0 55 0 91 0 72 0 56 0 92 0 70 0 60 0 80 0 75 0 70 0 80 0 50 0 25 1 0 0 75 1 25 塞来昔布比传统NSAIDS风险低 0 0 Mooreetal ArthritisResearch Therapy2005 Feb 39 605OA RA患者 平均使用约7个月 塞来昔布比传统NSAIDS风险高 CompanyLogo 证实西乐葆与传统NSAIDs相比 治疗关节炎时 引起症状性溃疡和出血的发生率显著降低1 MOORE研究 结论 证实西乐葆与传统NSAIDs相比 治疗关节炎时 引起腹痛 消化不良 腹泻和呕吐的发生率显著降低1 证实西乐葆与双氯芬酸 布洛芬和萘普生相比 治疗关节炎时 因疗效不佳发生的停药率显著降低1 1 MooreRAetal ArthritisResTher 2005 7 R644 R655 SUCCESS研究 Volume119 Issue3 Pages255 266 March2006 SUCCESS研究 新RCT研究报道 大型 多中心 双盲 随机 对照临床实验 7大洲 亚 欧 拉 非 北美洲 39个国家13274例患者参与的真正的全球性研究Volume119 Issue3Pages255 266 March2006 实验基地 1142个研究中心参与实验 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 关于SUCCESS研究 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 研究背景 对非选择性NSAIDs的消化道副作用已有充分认识 与非选择性NSAIDs相比 选择性COX 2抑制剂减少了相关消化道不良事件 同时对关节炎具有相同疗效 SUCCESS研究其目的是检验选择性COX 2抑制剂相对非选择性NSAIDs具有的安全性优势 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 SUCCESS研究目的 比较塞来昔布 萘普生 双氯芬酸治疗OA疗效上消化道安全性 上消化道的安全性指标包括 症状性溃疡和穿孔 出血 梗阻等溃疡并发症 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 研究设计 多中心 多国家 随机 双盲平行对照临床研究39个国家 共纳入13274名OA患者 髋 膝 手 随机分为三组 1西乐葆100mgBid组2西乐葆200mgBid组3传统NSAID组 萘普生500mgBid或双氯芬酸50mgBid TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 评价方法 疗效评价 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 疗效终点 VAS评分关节炎评分WOMAC评分安全性终点包括对严重上消化道不良事件的评判 及对研究者报告的所有不良事件的评价 其中包括CV事件 西乐葆200mg 天与传统NSAIDs疗效比较无显著差异 P 0 05 使用三种不同的评价方法的差值均数 P值 国家 地域 骨关节炎评分 WOMAC评分 mm VAS评分 mm 美国1 01 P 0 05 0 04 P 0 05 0 91 P 0 05 加拿大 0 037 P 0 05 0 03 P 0 05 0 37 P 0 05 中欧 1 73 P 0 05 0 00 P 0 05 0 11 P 0 05 德国 2 65 P 0 05 0 07 P 0 05 0 39 P 0 05 意大利 瑞士 希腊4 15 P 0 05 0 19 P0 05 0 10 P 0 05 3 72 P0 05 0 13 P 0 05 2 47 P0 05 0 10 P 0 05 3 41 P0 05 0 05 P 0 05 0 24 P 0 05 墨西哥2 16 P 0 05 0 09 P 0 05 2 64 P 0 05 阿根廷 智利0 79 P 0 05 0 10 P 0 05 3 72 P 0 05 巴西0 94 P 0 05 0 02 P 0 05 2 02 P 0 05 澳大利亚 新西兰0 36 P 0 05 0 21 P 0 05 0 97 P 0 05 亚洲5 02 P0 05 未收集数据 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 2 5 2 1 5 1 0 5 0 溃疡并发症 症状性溃疡 溃疡并发症 0 1 0 8 1 2 西乐葆 N 8800 传统NSAIDs N 4394 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 溃疡并发症包括 出血 梗阻和穿孔 传统NSAIDs主要消化道不良事件显著高于西乐葆 发病率 腹痛 恶心 便秘 谷丙转氨酶 呕吐 传统NSAIDs N 4394 西乐葆 N 8800 P 0 05 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 研究结果5 TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 255 266 SUCCESS结论 Volume119 Issue3Pages255 266 March2006 胶囊内窥镜研究提示传统NSAIDs短期使用 小肠损害严重 1 Maiden研究2 Goldstein研究 Maiden研究 双氯芬酸胶囊内窥镜 75mgbid缓释双氯芬酸 合用20mgqd奥美拉唑 14天 胶囊内镜及钙卫蛋白测定 40名健康志愿者入选 Gastroenterology 2005May 128 5 1172 8 健康人服双氯芬酸两周68 75 小肠炎症 68 出现小肠病理改变75 出现重复的钙卫蛋白浓度增加 超过正常上限35 有糜烂 溃疡10 出血 双氯芬酸 2周 68 75 的健康受试者出现小肠损伤 小肠粘膜反复炎性损伤 愈合 健康受试者 塞来昔布 安慰剂 萘普生 奥美拉唑 随机 双盲 胶囊内窥镜 基线值 胶囊内窥镜 2周 2周 清洗期 GoldsteinJL EisenGM LewisB etal ClinGastroenterolHepatol 2005 3 133 141 Goldstein研究 塞来昔布的胶囊内窥镜 塞来昔布小肠粘膜损伤数目显著降低 0 1 2 3 塞来昔布200mgBID2W N 120 奈普生500mgBID 奥美拉唑20mgQD2W N 118 安慰剂N 118 小肠粘膜损伤的平均数目 患者 P 0 001 Celebrexvs placeboP 0 042 byCMH 小肠粘膜溃疡样变降9倍 0 32 0 11 2 99 P 0 001 胶囊内窥镜研究的临床提示 健康志愿者服用传统NSAID仅两周即可观察到小肠粘膜损伤质子泵抑制剂 PPI 如奥美拉唑 没有保护小肠粘膜的作用塞来昔布有显著的 全消化道 安全性优势服用传统NSAIDs后有慢性贫血 腹痛症状 但胃镜检查正常 提示可能与小肠损伤有关 GoldsteinJ etal EULAR2003 CV安全性FDA资助的Graham研究 FDA关于NSAIDs心血管安全性 04年9月30日万络撤市2005年2月FDA听证会专家投票专家31 1压倒性支持继续使用西乐葆2005年4月7日FDA发表声明 心血管风险是NSAIDs的共有的问题 要求包括OTC在内的所有NSAIDs修改说明书 目前国外说明书已修改 FDA资助的Graham研究 美国FDA资助 由FDA药物安全调查小组组长Graham教授领导的研究对140万患者 针对急性心梗和心源性猝死的风险进行的大型回顾性研究迄今为止涉及样本量最多的NSAIDs心血管风险的回顾性研究未用药组与多种NSAIDs比较塞来昔布 萘普生 罗非昔布 布洛芬 消炎痛 其他NSAIDs 西乐葆没有增加心血管风险 未用NSAIDs 西乐葆 布洛芬 萘普生 罗非昔布 25mg 其它NSAIDs 消炎痛 双氯芬酸 校正后比值比 95 可信区间 1 00 对照 0 86 0 69 1 07 1 09 0 99 1 21 1 18 1 04 1 35 3 15 1 14 8 75 1 16 1 04 1 30 1 33 1 09 1 63 1 69 0 97 2 93 P 0 01 P 0 01 P