fhh第2章外周神经幻灯解读.ppt

PharmacologyofPeripheralNervousSystems 外周神经系统药理 CHAPTERTWO Drugsactingontheefferentnervoussystem Section1 概述一 传出神经的解剖特征和分类Classificationaccordingtoanatomy 植物神经系统 vegetativenervoussystem 又称自主神经系统 autonomicnervoussystem 又分为交感神经和副交感神经两类 中途更换神经元 有节前神经纤维和节后纤维之分 主要支配心肌 平滑肌和腺体等效应器的活动 节前纤维节后纤维植物神经神经节效应器 effector 运动神经 motornerve 中途不更换神经元 支配骨骼肌的运动 神经元结构与连接 分类胆碱能神经 能合成乙酰胆碱 acetylcholine Ach 神经兴奋时末梢释放Ach 1 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 2 运动神经 3 全部副交感神经的节后纤维 4 极少数交感神经节后纤维 汗腺的分泌神经 骨骼肌血管舒张神经 去甲肾上腺素能神经 能合成去甲肾上腺素 noradrenaline NA 或norepinephrine NE 神经兴奋时末梢释放NA 此类神经包括几乎全部的交感神经节后纤维 二 传出神经突触的超微结构与化学传递1 传出神经突触的超微结构突触 synapse 指神经元之间或神经元与效应细胞之间的功能接触点 是信息传递的特殊结构 由于大多数突触信息的传递是通过神经递质 transmitter 介导的 所以也称化学传递 囊泡 vesicle 位于神经纤维靠近突触前膜处膨体 varicosity 神经纤维的连续膨胀部分 2 突触的化学传递神经冲动 神经末梢 释放递质 transmitter 突触 synapse 下一级神经元或效应器的受体 receptor 生物效应 三 传出神经递质和受体递质乙酰胆碱 acetylcholine Ach去甲肾上腺素 noradrenaline NA 或norepinephrine NE 递质的发现 1921 Loewi的双蛙心实验在20世纪初 神经和肌肉间信息的传递是个争论的问题 药理学教授Loewi猜想 迷走神经在受电刺激时 它的神经末梢会放出一种迷走物质 这种物质又作用到心肌上 产生收缩减弱的效果 Loewi在一个夜间突然想到并立即起床到实验室做了这样的实验 结果证实了他自己的设想 这就是著名的蛙心实验 这个实验为发现神经冲动的化学传递提供了关键的证据 12年后 英国人Dale和他的合作者证明了Loewi所发现的迷走物质就是乙酰胆碱 Loewi与Dale共同获得了1936年的诺贝尔生理学及医学奖 在Loewi的工作中 实验本身是简单的 巧妙在于思路 首先是抓住了当时前沿的重大科学问题 神经肌肉兴奋传递 再联系到已知的事实 迷走神经抑制心脏收缩 产生猜想 迷走物质的释放 作出估计 迷走物质替代迷走神经抑制第二个蛙心 从而作出了实验的设计 终于获得了重大的科学发现 1 合成与贮存 2 递质的释放胞裂外排 神经冲动到达末梢产生去极化 细胞膜通透性改变 钙离子内流进入神经末梢 促进囊泡与突触前膜相融合 并形成裂孔 通过裂孔将囊泡内容物排入突出间隙 3 递质作用的消除Ach 主要是被突触部位的胆碱酯酶水解 NA 再摄取 约有75 90 被再摄取入神经末梢 主动转运系统 胺泵 aminepump 摄取1 储存型 酶破坏 单胺氧化酶 MAO 儿茶酚胺氧位甲基转移酶 COMT 摄取2 代谢型 2 受体胆碱能受体M 胆碱受体 毒蕈碱型胆碱受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上 产生的效应为毒蕈碱样作用 M样作用 又分为M1 M2 M3受体亚型 阿托品能选择性阻断M受体 N 胆碱受体 烟碱型胆碱受体 产生的效应为烟碱样作用 N样作用 位于神经节和骨骼肌细胞膜上 可分为N1受体 神经元型 和N2受体 肌肉型 N1受体可被六烃季铵阻断 N2 骨骼肌细胞膜上 受体能被筒箭毒碱阻断 肾上腺素受体 肾上腺素 受体 又分为 1受体 突触后膜上 和 2受体 突触前膜上 血管平滑肌突触后膜上的 1和 2受体有共存现象 肾上腺素 受体 又分为 1和 2受体 1受体主要分布于心脏 2受体主要在支气管 血管平滑肌细胞膜上 四 传出神经的基本生理功能及效应产生的生化过程1 传出神经的基本生理功能机体内多数器官受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经双重支配 去甲肾上腺素能神经兴奋时 心脏兴奋 心跳加快 皮肤黏膜与内脏血管收缩 血压上升 支气管和胃肠道平滑肌舒张 瞳孔扩大 这些效应相当于递质NA的作用 这些生理功能的改变有利于机体机能活动增强和对环境应激反应的需要 Fightorflight 胆碱能神经节后纤维兴奋时 心跳弛缓 血管扩张 血压下降 支气管和胃肠平滑肌收缩 瞳孔缩小 节前纤维兴奋时 可引起神经节兴奋与肾上腺髓质分泌增加 整体上看 两类神经功能相互拮抗但并不对立 而是在中枢神经系统调节下 使它们的功能既是对立 又是统一 只有在辨证的对立和统一中 才能使机体的生理机能更好的适应内外环境的变化需要 维持正常的生理状态 Restanddigest 2 传出神经受体兴奋产生效应的生化过程受体 效应偶联 receptor effectcoupling 神经递质或激动剂与相应受体结合后 触发一系列生物化学过程 最终导致某些生理效应的产生 膜表面受体主要有三类 离子通道型受体 ion channel linkedreceptor 递质或激动剂与受体相互作用可使受体操纵性离子通道 receptor operatedchannel 开放 改变膜电位 产生效应 G蛋白耦联型受体 G protein linkedreceptor 酶耦联的受体 enzyme linkedreceptor 三类膜表面受体 乙酰胆碱受体的三种构象 五 传出神经药物作用的基本原理1 直接作用于受体结合后能激动受体 产生与递质相似作用的药物 拟似药或激动药 agonist 结合后不激动受体 而且妨碍递质与受体结合 产生与递质相反的作用的药物 拮抗药 antagonistdrugs 或阻断药 blockingdrugs 2 影响递质 1 影响递质生物合成 2 影响递质的生物转化 抗胆碱酯酶药 抑制胆碱酯酶的活性 增加Ach量 产生拟胆碱的作用 NA主要消除方式为再摄取 酶 MAO和COMT 的降解为次要方式 因此酶的抑制药实际意义不大 3 影响递质的转运与贮存 通过促进递质的释放而发挥拟似递质作用的药物 如麻黄碱 促进NA释放 氨甲酰胆碱 促进Ach释放 通过影响递质在神经末梢部位的贮存而发挥作用 如利血平 抑制NA能神经末梢囊泡的再摄取 六传出神经药物分类 拟似药受体激动药完全拟胆碱药 M N 氨甲酰胆碱节后拟胆碱药 M 毛果芸香碱神经节兴奋药 N 烟碱抗胆碱酯酶药 新斯的明直接拟似药 肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素间接拟似药 麻黄碱 拟肾上腺素药 拟胆碱药 拮抗药M受体阻断药 阿托品NI 六甲双铵N2 琥珀酰胆碱胆碱酯酶复活剂 碘解磷定抗肾上腺素受体药 受体阻断药 酚妥拉明 普萘洛尔肾上腺素能神经阻断药 利血平 抗胆碱药 抗肾上腺素药 拟肾上腺素药 adrenoceptoragonists 能与肾上腺素受体结合 并激动受体 产生与肾上腺素相似的药理作用 拟肾上腺素药依据对不同肾上腺素受体选择性可分为 受体激动药 受体与 受体激动药 受体激动药三类 去甲肾上腺素Noradrenaline Norepinephrine NA 药理作用 l 血管使血管尤其是小动脉和小静脉几乎全部收缩 其中皮肤黏膜处血管收缩最明显 2 心脏使心肌收缩力加强 心率加快 传导加速 心搏出量增加 整体情况下 由于血压升高 反射的兴奋迷走神经的作用呈现心率减慢 3 血压有较强的升压作用 小剂量 脉压差加大 较大剂量 脉压变小 4 其他对代谢的作用较弱 大剂量时血糖升高 应用 神经源性休克 药物中毒等引起的休克治疗 现主张去甲肾上腺素与a受体阻断药酚妥拉明合用 可适当短期应用本品以提高血压 增加心 脑及其他重要器官血液供应 抗肾上腺素药抗肾上腺素药 antiadrenergicdrugs 又称肾上腺素受体阻断药 此类药能与肾上腺素受体结合 阻碍去甲肾上腺素能神经递质或外源性拟肾上腺素药与受体结合 从而产生抗肾上腺素作用 抗肾上腺素药可以分为 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药 酚妥拉明 Phentolamine Rigitine 作用与应用 酚妥拉明与 受体结合力弱 作用时间短暂 属于短效类 受体阻断药 由于本品对 1受体的阻断作用 加之对血管的直接扩张效应 表现出血管舒张 血压下降 同时亦出现心脏收缩力增强 心率加快 心输出量增加的心脏兴奋效应 主要用于犬休克治疗 拟胆碱药CholinergicorParasympathomimeticagents p r s mp m met k 定义 一类作用与递质Ach相似的药物 分类 根据作用机制不同分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动药和发挥间接作用的抗胆碱酯酶药 胆碱受体激动药 cholinoceptoragonist 直接作用于胆碱受体产生与Ach相似作用的药物M N胆碱受体激动剂 完全拟胆碱药 Ach 氨甲酰胆碱 M胆碱受体激动药 毛果芸香碱 N胆碱受体激动药 烟碱 完全拟胆碱药 氨甲酰胆碱 Carbachol Carbamylcholine 拟胆碱类作用最强的一种 作用强且持久 对心血管系统作用较弱 对胃肠 膀胱 子宫等平滑肌器官作用强 小剂量促进消化液分泌 加强胃肠收缩 促进内容物迅速排出 增强反刍兽瘤胃的反刍机能 大剂量引起肌束震颤乃至麻痹 治疗 用于治疗瘤胃弛缓 肠便秘 胃肠积食 分娩时与分娩后子宫弛缓 胎衣不下及子宫蓄脓等 注意 禁用于老年 瘦弱 妊娠 心肺疾患 勿肌肉 静脉注射 为避免不良反应 一次剂量分2 3次注射 每次间隔30分钟 节后拟胆碱药 毛果芸香碱 Pilocarpine M样作用 对腺体 唾液腺 泪腺 支气管腺 胃肠腺体 胰腺 汗腺 和平滑肌有强烈兴奋作用 对心血管系统影响较小 大剂量时也出现N样作用 对眼部作用明显 使瞳孔缩小 兴奋虹膜括约肌上M受体 使虹膜括约肌收缩 降低眼内压 治疗 用于大动物的不全阻塞性肠便秘 前胃弛缓 瘤胃不全麻痹 猪食道梗塞等 虹膜炎 注意 老 弱 妊娠 心肺疾患畜 便秘后期 完全阻塞者 禁用 抗胆碱酯酶药 anticholinesterasedrugs 能与胆碱酯酶 cholinesterase ChE 结合 使其丧失活性 不能水解Ach的药物 抗胆碱酯酶药新斯的明 neostigmine proserine 药理作用 M N样作用 对骨骼肌作用最强 对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强 对中枢作用不明显 本品选择性高 毒性低 治疗 重症肌无力 箭毒中毒 术后腹气胀或尿潴留 牛 羊前胃弛缓或马肠道弛缓 子宫收缩无力和胎衣不下 注意 机械性肠梗阻 麻痹 痉挛疝 孕畜 抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergicdrugs 又称胆碱受体阻断药 分类M胆碱受体阻断药 如阿托品 东莨菪碱 N胆碱受体阻断药又分为N1胆碱受体阻断药 如美加明 六甲双铵 N2胆碱受体阻断药 琥珀胆碱 筒箭毒碱 一 M胆碱受体阻断药阿托品 atropine 药理作用 1 平滑肌对内脏平滑肌具有松弛作用 对眼平滑肌 使虹膜括约肌和睫状肌松弛 散瞳 眼内压升高 2 腺体小剂量使唾液 气管及汗腺分泌减少 较大剂量可减少胃液分泌 3 心 血管系统大剂量能扩张外周及内脏血管 解除小血管的痉挛 4 中枢作用大剂量阿托品呈现明显中枢兴奋作用 毒扁豆碱可对抗阿托品的中枢作用 应用 缓解平滑肌痉挛 主要用于胃肠道及支气管平滑肌过度痉挛 解毒主要用于有机磷酸酯类中毒 可与胆碱酯酶复活剂 解磷啶 双复磷等配合应用 亦可解毛果芸香碱过量造成的中毒 制止腺体分泌 用于麻醉前给药 散瞳用于治疗虹膜炎 周期性眼炎及做眼底检查用 阿托品过量中毒时 应用毛果芸香碱 毒扁豆碱进行对抗 阿托品中毒症状 口腔干燥 瞳孔扩大 脉搏与呼吸数增加 兴奋不安 肌肉震颤等 严重时 表现体温下降 昏迷 呼吸浅表 运动麻痹 括约肌松弛 最后因窒息而死亡 二 N2胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药 作用于神经肌肉接头 能与N2受体结合 产生神经肌肉传导阻断 骨骼肌松弛 故又称神经肌肉阻断药 包括琥珀胆碱 十烃季铵 筒箭毒碱等 琥珀胆碱Succinylcholine Scoline s ksinil k uli n k 药理作用 肌松具一定顺序性 首先是头部的眼肌 耳肌等小肌肉 继而是颈部肌肉 再次为四肢和躯干肌肉 最后是膈肌 当用药过量时 由于膈肌麻痹而窒息死亡 注意 年老体弱 营养不良及妊娠动物忌用 反刍兽用药前应停食半日 用药前可注射阿托品制止分泌 用药过程中如呼吸抑制 进行人工呼吸 输氧 心脏衰弱时 可立即注射安钠咖 或肾上腺素 应用 1 肌松性保定药 2 手术时用做麻醉辅助药 要求 了解传出神经按递质的分类 主要递质 Ach和NE 的作用消失方式掌握氨甲酰胆碱 毛果芸香碱的药理作用和临床用途 掌握新斯的明 阿托品 去甲肾上腺素的药理作用 临床应用 Section2 Drugsactingontheafferentnervoussystem Localanesthetics 局部麻醉药 Protectives 保护药 Irritants 刺激药 一 局部麻醉药Localanesthetics Definition 在用药局部可逆性地阻断感觉神经发出的冲动与传导 并获得局部组织痛觉暂时消失的药物 临床上 采用局麻药与全麻药配合进行手术 以减少全麻药的用量和毒性 并保证麻醉安全性 构效关系 亲脂性芳香烷基 有利于药物渗入神经组织 是发挥局麻作用的基础部位 亲水性烷胺基 中度碱性 利于制成水溶性盐酸盐 便于临床应用 酯键易被血浆中的酯酶水解 酰胺键可对抗酯酶水解 故酰胺类性质稳定 奏效快 时效长 局麻药进入微碱性的组织后 缓慢水解 释出游离碱基作用于神经组织而发挥局麻作用 局麻作用强度 主要决定于游离碱浓度 当急性炎症时 组织pH偏低 不利于游离碱释出 故局麻作用减弱或消失 因此须先排脓清创 局麻作用 局麻作用 各种神经纤维麻醉的先后顺序为 植物神经 感觉神经 运动神经 较粗 且分布在神经干的深层 只有较高浓度才波及 感觉消失的先后顺序 痛觉 嗅觉 味觉 冷热温觉 触觉 关节感觉和深部感觉 恢复则以相反顺序进行 局麻作用机理 稳定神经膜 阻碍Na 内流 制止去极化 是封闭Na 的内口 与Na 内侧的受体结合 使Na 通道蛋白构象改变 促使Na离子通道闸门关闭 局麻方法 Surfaceanesthesia 表面麻醉 使用于浅表手术如眼 鼻 咽喉 气管等黏膜部位 Infiltrationanesthesia 浸润麻醉 适用于浅表小手术 兽医临床常用 Conductionanesthesia 传导麻醉 又称区域麻醉或神经干麻醉或外周神经阻断 常用于跛行诊断 四肢手术及腹壁部外科手术 Intravenousblock 静脉阻断 大量低浓度的局麻药注入肢体的静脉 之前用止血器阻止循环血液进入受药区 药物投过血管壁 扩散进入局部神经起作用 用于牛趾部手术 Epiduralanesthesia 硬膜外腔麻醉 位于椎管骨膜与硬脊膜之间的窄隙 临床用于难产 剖腹产等手术 Spinalorsubarachnoid s b r kn d anesthesia 脊髓或蛛网膜下腔麻醉 作用于脊神经根 Blockadetreatment 封闭疗法 防止病灶扩散 局麻药 Procaine Novocaine 普鲁卡因 奴拂卡因 短效类 因具有扩张血管作用 故吸收快 可微量加入血管收缩药AD以延长时间 黏膜穿透性及弥漫性差 不适用于表面麻醉 用于局麻 封闭疗法 解痉 镇痛 注意 禁与磺胺类药 洋地黄 抗胆碱酯酶药 肌松药等伍用 局麻药 Lidocaine Xylocaine 利多卡因 昔罗卡因 中效局麻药 作用强度为普鲁卡因的1 3倍 穿透力强 作用快 扩散广 扩血管作用不明显 安全范围大 对中枢系统有抑制作用 抑制心室自律性 缩短不应期 可治疗心律失常 局麻药 Tetracaine 丁卡因 长效局麻药脂溶性高 穿透力强 与神经组织结合快而牢 但作用产生慢 强度是普鲁卡因的10 15倍 毒性反应亦高 一般不作浸润麻醉 因毒性大 作用出现慢 二 保护药保护药 protectives 这是一类对皮肤和黏膜部位的神经感受器有机械保护性作用 缓和有害因素的刺激 减轻炎症和痛疼的一类药物 可分为收敛药 黏浆药 吸附药和润滑药 1 收敛药 astringents 能沉淀破损或