免疫抑制剂治疗在驱动基因阳性患者中的现状与挑战

免疫抑制剂治疗在驱动基因突变患者中的现状与挑战苏春霞 目录 01 02 03 04 驱动基因突变患者治疗现状 驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗 驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益 免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望 根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗 免疫治疗C位势不可挡 各大指南均根据驱动基因来决策NSCLC的治疗 疾病和患者特征 患者 合并症 生物标志物 ALK EGFR PD L1 TMB 其他因素 患者意愿 医师偏好 体能状态 组织学 肿瘤负荷 症状 转移灶数量 肺功能 转移部位 在中国 55 的NSCLC为EGFR突变阳性 亚洲 n 1482 EGFR TKI在EGFR突变NSCLC患者中具有一线治疗地位但无可避免最终会发生耐药 EGFR突变晚期NSCLC中国一线治疗获批历程 PIONEERStudyGroup JThoracicOncol2013 WuYL etal 2012PLoSONE7 6 e40109 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 JClinOncol 2013Mar10 31 8 1070 80 Moketal NEJM2009 LeeetalWCLC2009 Mitsudomietal LancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 Zhouetal ESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetal ASCO2012 WuYLetal ASCO2013 ShiYK etal 2016ASCOAbstract9041 40 60 经过EGFR TKI治疗会发生耐药 第一代 二代TKI耐药机制 第三代TKI耐药机制 JThoracOncol 2016Feb 11 2 174 86 NatRevClinOncol 2014Aug 11 8 473 81 旁路扩增 20 若发生EGFR TKI耐药后 含铂化疗中位PFS为4 5月 EGFR TKI治疗失败的晚期NSCLC患者化疗临床获益有限 JClinOncol 2017Dec20 35 36 4027 4034 NEnglJMed 2017Feb16 376 7 629 640 IMPRESS 总生存率 时间 月 Gefitinib CT安慰剂 CT 时间 月 Gefitinib CTT790M突变 突变安慰剂 CTT790M突变 突变Gefitinib CTT790M突变 阴性安慰剂 CTT790M突变 阴性 总生存率 奥希替尼 培美曲塞 HR 0 42 95 CI 0 29 0 61 无进展生存率 月 AURA3 目录 01 02 03 04 驱动基因突变患者治疗现状 驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗 驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益 免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望 根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗 免疫治疗C位势不可挡 免疫治疗开启NSCLC治疗新时代 免疫治疗1 0时代 免疫治疗2 0时代 2015 非小细胞肺癌 二线治疗 帕博利珠单抗纳武单抗 2016 一线治疗 单药 PD L1TPS 50 精准治疗 单一标志物 PD L1表达 2018 一线治疗 联合 精准治疗 多个标志物 PD L1 TMB等 AbstractLBA9015 5 yearlong termoverallsurvivalforpatientswithadvancedNSCLCtreatedwithpembrolizumab 免疫治疗显著提高NSCLC患者5年生存率至近30 免疫治疗一旦有效 疗效持久一线治疗 5年总生存率为23 2 患者101例 其中PD L1高表达的患者 TPS 50 达到了29 6 PD L1阳性患者 TPS1 49 的5年生存率为15 7 非一线治疗 5年生存率为15 5 患者449例 其中PD L1高表达的患者 5年生存率为25 而PD L1阴性的患者 TPS 1 只有3 5 Meta分析证实免疫治疗单药对EGFR突变患者获益有限 JThoracOncol 2017Feb 12 2 403 407 CM 057 KN 010 POPLAR3个研究的Meta分析证实EGFR突变人群在TKI耐药后 抗PD 1单药与单药化疗相比 无OS获益 Meta分析证实免疫治疗用于 2线治疗EGFR突变人群的获益有限 中位生存 m ICI EGFRm 9 4mICI EGFRwt 12 8mDoc EGFRm 12 8mDoc EGFRwt 9 3m EGFR亚组生存 ASCO2018 Abstract9029 ICI EGFRm 9 4个月 95 CI 8 4 12 8 ICI EGFRwt 12 8个月 95 CI 11 5 15 Doc EGFRm 12 8个月 95 CI 9 7 16 5 Doc EGFRwt 9 3个月 95 CI 8 6 10 1 中位OS 月数 时间 月数 对四项Meta研究分析 2线免疫治疗对比多西他赛 PD L1抗体单药治疗EGFR突变人群获益有限 生存率 TKI治疗前单药免疫治疗无效 研究背景 PD 1 PD L1抑制剂作为一线治疗或早期治疗 EGFR突变 PD L1突变晚期NSCLC先给予帕博利珠单抗治疗区分EGFR突变突变患者中可能获益人群联合治疗 II期临床研究 NCT02879994 计划入组N 25 因缺乏疗效 仅11例接受治疗 EGFR突变局部晚期NSCLC未经TKI治疗PD L1突变 1 22C3 帕博利珠单抗200mg kgIVQ3W 结果 11例患者中 82 未经治疗 64 EGFR敏感突变 73 PD L1 50 9 1例 ORR 但对该病人病理组织重复分析时明确EGFR突变原始报告是错误的 安全性与既往报道相似 但有2例患者在入组半年内死亡 包括1例死于肺炎 主要研究终点 ORR FrontPharmacol 2017May30 8 332 一线免疫抑制剂研究中EGFR突变NSCLC患者目前基本排除在外 1 MReck etal ESMO2016AbstractLBA82 ReckM etal NEnglJMed 2016 375 19 1823 1833 3 Lopes etal ASCO2018 AbstractLBA4 4 https clinicaltrials gov ct2 show NCT024093425 https clinicaltrials gov ct2 show NCT02576574 term JAVELIN Lung 100 rank 1 驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益 EGFR突变NSCLC与PD L1机制理论 与PD L1表达水平关系 与TMB水平关系 与TIL水平关系 PD 1通路实际上参与了EGFR突变的免疫逃逸 EGFR突变促进PD L1的表达 AnnOncol 2014Oct 25 10 1935 40 CancerDiscov 2013Dec 3 12 1355 63 EGFR突变NSCLC的PD L1水平高 研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤的PD L1表达水平要高于EGFR野生型在EGFR TKI耐药细胞系中 PD L1表达水平较EGFR WT细胞系高 肿瘤组织样本中 PD L1高表达与EGFR突变相关 在EGFR突变肺腺癌移植瘤模型中 PD 1抗体可延长伴小鼠存活时间 AnnOncol 2014Oct 25 10 1935 40 JThoracOncol 2015Jun 10 6 910 23 研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤的PD L1表达水平要高于EGFR野生型EGFR突变诱导的PD L1高表达可通过PD1 PDL1途径诱导T细胞凋亡 抑制PD 1可抑制EGFR突变肺癌细胞的存活能力 JThoracOncol 2015Jun 10 6 910 23 A B EGFR突变NSCLC的PD L1水平高 EGFR突变NSCLC的PD L1水平低 有研究显示EGFR突变NSCLC患者肿瘤的PD L1表达水平较低包含15项研究的Meta分析显示 EGFR突变NSCLC的PD L1表达水平下降 TCGA和GLCI库中样本检测结果证实EGFR突变与PD L1表达之间呈负相关 Oncoimmunology2017 6 e1356145 删除第一篇文献 没有用到 EGFR突变NSCLC的PD L1水平存在争议 关于EGFR突变NSCLC的PD L1表达水平 不同研究得出结论不一致 结论不一致可能原因 除EGFR外 其他基因 如 TP53 KRAS STK11等 也影响PD L1表达水平 单从PD L1表达水平角度 无法解释EGFR突变NSCLC对抗PD L 1免疫治疗应答欠佳的现象 与PD L1表达水平关系 存在争论 与TMB水平关系 与TIL水平关系 EGFR突变NSCLC与PD L1机制理论 也有说法 EGFR突变患者TMB较低 研究表明 EGFR突变NSCLC患者的TMB较野生型低 不同研究间得出结论一致 低TMB很可能为EGFR突变NSCLC对免疫治疗应答欠佳的原因之一 Discoveryset TCGA 非同义突变位点 EGFRmutEGFRwt 与PD L1表达水平关系 存在争论 与TMB水平关系 可能部分解释 与TIL水平关系 EGFR突变NSCLC与PD L1机制理论 EGFR突变与非炎性肿瘤微环境的相关性 缺乏T细胞浸润和低比例的PD L1 CD8 TIL1 2 1 DongZY etal Oncoimmunology 2017Jul26 6 11 e1356145 2 Gainor etal ClinCancerRes EGFR突变NSCLC的TIL水平较低 TIL水平较野生型低 TIL 所占比例高 TIL PD L1 细胞比例高 TIL PD L1 细胞比例低 ClinCancerRes 2016Sep15 22 18 4585 93 Oncoimmunology 2017Jul26 6 11 e1356145 CancerRes 2015Jun1 75 11 2139 45 NatCommun 2018Aug10 9 1 3196 EGFR突变EGFR野生 EGFR突变EGFR野生 PD L1 CD8 TIL EGFRL858R EGFR19DEL EGFR野生型 浸润T细胞为CD3 高 ki67低 GZB低型的NSCLC 对免疫治疗响应佳 可获持久缓解 EGFR NSCLC的TIL水平低 且为CD3 低 ki67低 GZB低型 对免疫治疗响应不佳 EGFR突变NSCLC的TIL水平较低 免疫治疗单药有效率低的内在机制 TIL水平关系 可能为主因之一 TMB水平关系 可能部分解释 PD L1表达关系 存在争议 EGFR突变NSCLC与PD L1机制理论 目录 01 02 03 04 驱动基因突变患者治疗现状 驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗 驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益 免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望 根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗 免疫治疗C位势不可挡 免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望 用在EGFRTKI后可能可以获益联合模式也许是可以提升疗效 2019NCCN指南 推荐EGFR突变患者TKI仍为一线首选 而非免疫抑制剂 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuidelines Non SmallCellLungCancerVersion2 2019 经过EGFRTKI治疗后肿瘤组织发生异质性 EGFR TKI 治疗前 耐药后 EGFR敏感突变 TKI耐药后 异质性更加明显 合并突变增多 经过EGFRTKI治疗后肿瘤组织发生异质性 第一代 二代TKI耐药机制 第三代TKI耐药机制 JThoracOncol 2016Feb 11 2 174 86 NatRevClinOncol 2014Aug 11 8 473 81 旁路扩增 20 T790M阴性较突变患者PD L1表达水平较高 HarataniK etal AnnOncol 2017Jul1 28 7 1532 1539 联合模式也许是可以提升疗效 增加肿瘤微环境中的TIL 将免疫沙漠型转变为免疫炎症型增加TMB 增加肿瘤抗原暴露可考虑选择PD L1高表达的EGFR突变NCSLC群体 免疫治疗联合化疗相关机制 促进抗肿瘤免疫反应 抗原脱落和呈递肿瘤抗原的释放MHCI上调增强DC激活改变免疫调节受体 配体和细胞因子增强Teff功能 增殖和浸润激活固有免疫例如 STING RIG 1 TLR9免疫调节细胞作用增强抑制Tregs MDSCs等 Anti PD 1 化疗后诱导免疫调节受体 配体和细胞因子例如 来自IFN 的负反馈降低Teff功能对免疫调节细胞的不利影响减少循环淋巴细胞的数量增加循环单核细胞 MDSC等的数量 减少化疗的负向免疫调节作用增强化疗的正向免疫调节作用运用化疗杀死癌细胞时 死亡的癌细胞会释放出吸引T细胞的分子 从而使T细胞聚集到肿瘤周围 免疫 化疗 抑制抗肿瘤免疫反应 ZhangPetal CancerSci2016 107 1563 1571 NovosiadlyRDetal 联合化疗的作用机制 促进肿瘤细胞释放新抗原调节粘附分子及MHC分子 改变肿瘤细胞表型诱导T细胞活化增强效应T细胞功能 诱导树突细胞成熟活化清除免疫抑制细胞改变肿瘤微环境以改善肿瘤免疫应答 NatRevImmunol 2008Jan 8 1 59 73 NatRevCancer 2017May 17 5 286 301 ClinCancerRes 2014Jun1 20 11 2831 7 SeminOncol 2012Jun 39 3 323 39 CancerRes 2015December 75 23 5034 45CancerSci 2016Nov 107 11 1563 1571 AnnOncol 2015Sep 26 9 1813 23 CritRevOncolHematol 2017Nov 119 30 39 TMB TIL及免疫细胞功能 化疗联合免疫治疗协同杀伤肿瘤细胞 Neoantigenliberation ICAMupregulation FASupregulation Tumorcell CHEMOTHERAPYAGENT APC ICIAntii CTLA 4 PRIMING ActivatedT cell NKcell ICIanti PD 1 ICIanti PD L1 MDSC T reg Chemokinerelease Na veT cell 目录 01 02 03 04 驱动基因突变患者治疗现状 驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗 驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益 免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望 根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗 免疫治疗C位势不可挡 特瑞普利单抗联合培美曲塞 卡铂治疗EGFR TKI耐药晚期 复发EGFR突变NSCLCII期研究 研究设计 单臂 多中心研究主要终点 研究者依据RECIST1 1评估的第12周的肿瘤客观缓解率 ORR 次要终点 ORR DOR DCR TTR PFS OS 6个月无进展生存率 1年生存率 安全性 ADA发生率 PK参数 N 40 该研究结果预计在2019年WCLC会议上报道 敬请期待 目前开展的四项针对EGFR突变NSCLCIII期临床研究 EGFR突变NSCLC免疫治疗与抗血管生成抑制剂的联合模式 维持治疗 不允许交叉 在Impower150中 B组 ABCP 延长了一线非鳞状细胞肺癌患者 包括EGFR基因组改变患者 的PFS和OS与C组 BCP 的比较 阿特珠单抗联合化疗在EGFR突变TKI耐药患者中有获益趋势 EGFR突变NSCLC免疫治疗与抗血管生成抑制剂的联合模式 IMpower150研究 EGFR突变患者亚组分析 PFS OS CheckMate012 纳武单抗 伊匹单抗治疗NSCLC EGFR突变NSCLC免疫治疗与免疫治疗的联合模式 2018 11 16 2018 12 8 2018 12 29予K T1 3 Pembrolizumb200mg 2018 11 16予PD1inhibitor EGFR TKIPrimaryresistanceCase Female age52 stageIVAdwithbonemeta EGFRL858R Incotinib1m AC beva A beva 12m noBIM noT790M notSCLC third line AZD929118days whatnext EGFR TKIacquired