乳腺癌内分泌治疗(1).ppt

关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题 1 内容 激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展 2 激素受体阳性乳腺癌的定义 ER PR ER PR ER PR 2010年 ASCO CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南 1 至少1 的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时 ER和PR应被认为阳性 2 大规模研究表明 HR水平在肿瘤细胞低水平表达 1 时即与临床疗效显著相关 3 流行病学 中国比例略低 100 乳腺癌患者 绝经前60 绝经后40 ER 50 ER 50 ER 40 ER 60 晚期 19 早期 81 流行病学调查发现 中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年 为40 49岁 30 39岁年龄组乳腺癌所占比例超过20 王怡 徐光炜 乳腺癌的二级预防 中国慢性病预防与控制 1994 2 2 84 86 4 病理特征 起源于乳腺导管上皮 luminalcells 细胞分化好 肿瘤分级低 预后好 临床特征 发病年龄大 预后好 高峰年龄 71岁预后好 肿瘤相关死亡风险低 JNCI2006 98 948 951 6 临床特征 术后出现远处转移晚 术后无病生存期长内脏转移发生晚 骨转移相对较多 7 内容 激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展 8 乳腺癌内分泌治疗方式 目的 降低或消除体内雌激素水平 抑制乳腺癌细胞的生长繁殖原理 内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞 使肿瘤消退治疗手段 手术治疗放射去势内分泌药物治疗 不可逆 可逆的 9 不可逆 内分泌治疗药物的分类 抗雌激素药物 三苯氧胺 托瑞米芬芳香化酶抑制剂 来曲唑 阿那曲唑 依西美坦促性腺激素释放激素类似物 亮丙瑞林 戈舍瑞林雌激素受体下调剂 氟维司群孕激素类 甲羟孕酮 甲地孕酮 10 内分泌治疗药物的分类 11 ACTH 内容 激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展 12 绝经的定义 NCCN 绝经通常是生理性月经永久性终止 或是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失 绝经标准如下 双侧卵巢切除术后 年龄 60岁 年龄 60岁 且在没有化疗和服用三苯氧胺 托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上 同时血FSH 卵泡刺激素 及雌二醇水平符合绝经后的范围 而正在服用三苯氧胺 托瑞米芬 年龄 60岁的停经患者 必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围 13 全国性妇女绝经年龄的调查结果对比 我国妇女自然绝经的判定 60岁 没有异议 55岁且闭经至少12个月 基本可行 50岁 闭经超过12个月 测定雌二醇 E2 促卵泡激素 FSH 水平绝经后水平更可信 45 50岁 自然闭经超过12个月 需要全面评估 排除其他原因造成的闭经 多次测定雌二醇 E2 促卵泡激素 FSH 水平绝经后水平更可信 绝经 停经 16 绝经状态判断标准 共识 绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭 仅停经的状态并不足以说明患者已达绝经状态 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2012 3 对于辅助化疗开始时未绝经的患者 化疗中 后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指标 因为即使不能正常排卵或月经来潮 但其卵巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复 对于这类患者不应直接给予AI治疗 永久性停经 绝经 判断标准 共识 中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识 2012年3月 内容 激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展 19 StGallen共识乳腺癌亚型相应辅助治疗 辅助内分泌治疗 辅助赫赛汀治疗 部分患者需要化疗 20 早期乳腺癌辅助内分泌治疗 他莫昔芬 Tamoxifen 芳香化酶抑制剂 AromataseInhibitors 无论是否化疗 年龄 绝经状况或淋巴结状况 21 绝经前乳腺癌 三苯氧胺是金标准 三苯氧胺降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1 2 1 EBCTCGLancet1998 351 1451 1467 2 EBCTCGOverview Lancet2005 356 1687 1717 22 绝经前乳腺癌 辅助内分泌治疗 首选TAM治疗期间注意避孕每半至一年行一次妇科检查 了解子宫内膜厚度卵巢去势对TAM有禁忌者高度风险组且化疗后未导致闭经的患者可与TAM联合 也可与AIs联合应用 23 绝经后乳腺癌 芳香化酶抑制剂更有优势 IngelJetal presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium2008 2 9 3 9 24 辅助芳香化酶抑制剂的争议 初始全程 Upfront 方案中途换药 Switch 方案后期扩展 Extended 方案哪种最好 25 Aromataseinhibitor 2 3years priortamoxifen 初始全程 中途换药 后期扩展 Tamoxifen Aromataseinhibitor Tamoxifen Aromataseinhibitor Tamoxifen 初始vs 序贯 Tamoxifen Tamoxifen Aromataseinhibitor Aromataseinhibitor 0 5 Time years Aromataseinhibitor Randomisation Placebo 5years priortamoxifen Randomisation Randomisation Randomisation CuzickJ2005 ATACBig1 98 IES031ARNO ABCSG ITA MA 17 Big1 98 辅助芳香化酶抑制剂的争议 26 NCCN指南 NCCN2014 内容 激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展 29 部位百分比骨30 肺20 胸膜10 肝10 局部5 30 脑少见 30 术后5年内约30 的病人肿瘤复发和转移 转移性乳腺癌是一种慢性疾病 31 复发或转移性乳腺癌的治疗目标 控制肿瘤相关症状提高生活质量 改善无进展生存期延长总生存 要不断权衡治疗疗效和治疗毒性 转移一旦确立 应全面检查以确定转移的范围和程度原发灶和转移灶病理 ER PR HER 2 33 转移性乳癌的全身治疗 转移性乳癌的内分泌治疗策略 35 受体状态与内分泌治疗疗效 受体状态有效率 ER PR 60 70ER PR 30 40ER PR 30 40ER PR 10受体状态不明20 35 复发或转移乳腺癌的内分泌治疗 绝经后转移乳癌内分泌治疗选择 激素受体阳性转移性乳腺癌 内容 激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展 40 雌激素受体下调剂 氟维司群 与他莫昔芬或AI不同 芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1 3 1 NicholsonRI93 S11 S18 CONFIRM研究 芙仕得500vs250二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌 DiLeoA etal JClinOncol2010 28 4594 4600 Thispresentationistheintellectualpropertyoftheauthorpresenter Contactthematadileo usl4 toscana itforpermissiontoreprintand ordistribute CONFIRM研究 氟维司群500mgvs 250mg 主要研究终点PFS 44 Thispresentationistheintellectualpropertyoftheauthorpresenter Contactthematadileo usl4 toscana itforpermissiontoreprintand ordistribute CONFIRM研究 氟维司群500mgvs 250mg 次要研究终点OS 50 患者死亡时进行首次分析 CONFIRM研究 氟维司群500mgvs 250mg 对于AI失败的晚期患者 临床上并无标准治疗 氟维司群的出现提供了新选择 大剂量氟维司群 500mg 疗效更优 mTOR抑制剂 非甾体类AI耐药的内分泌治疗BOLERO 2研究 依维莫司 依西美坦VS 依西美坦 SABCS2012 PI3K AKT mTOR通路的激活与AI耐药密切相关 mTOR信号通路细胞生长细胞增殖调节 凋亡血管生成淋巴细胞代谢 Proteinproduction AKT 4E BP1 PI3K PTEN S6 S6K1 elF 4E Cellgrowthandproliferation Angiogenesis mTOR Oxygen energy andnutrients TSC2 TSC1 GrowthfactorsincludingIGF 1 VEGF ErbB Estrogenreceptor Ras Rafpathwaykinases Nutrientuptakeandmetabolism BjornstiMA etal NatRevCancer 2004 34 335 348 CrespoJL etal MicrobiolMolBiolRev 2002 66 579 591 HuangS etal CancerBiolTher 2003 2 222 232 MitaMM etal ClinBreastCancer 2003 4 126 137 WullschlegerS etal Cell 2006 124 471 484 JohnstonSR ClinCancerRes 2005 11 889S 899S mTOR抑制剂 依维莫司 48 N 724绝经后ER HER2 不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌应用来曲唑或阿那曲唑后复发或进展 依维莫司10mg d 依西美坦25mg d n 485 安慰剂 依西美坦25mg d n 239 R2 1 分层 1 对前期内分泌治疗敏感性2 是否内脏转移 无交叉换药 研究终点 主要 PFS 次要 OS ORR CBR QOL 安全性 骨标记物 PK Abbreviations BC breastcancer CBR clinicalbenefitrate ER estrogen receptor positive HER2 humanepidermalgrowthfactorreceptor2 negative ORR objectiveresponserate OS overallsurvival PFS progression freesurvival PK pharmacokinetics QOL qualityoflife BOLERO 2 依维莫司 依西美坦VS 依西美坦非甾体AI治疗失败的MBC 49 EVE EXE PBO EXE 0 20 40 60 80 100 A B HR 0 45 95 CI 0 38 0 54 Log rankp 0 0001 Kaplan Meiermedians EVE EXE 7 8mo PBO EXE 3 2mo Time wk 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 Censoringtimes EVE EXE PBO EXE 0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 7 8 8 4 9 0 9 6 10 2 10 8 485 239 427 179 359 114 292 76 239 56 211 39 166 31 140 27 108 16 77 13 62 9 48 6 32 4 21 1 18 0 11 0 10 0 5 0 0 0 ProbabilityofEvent 0 20 40 60 80 100 ProbabilityofEvent HR 0 38 95 CI 0 31 0 48 Log rankp 0 0001Kaplan MeiermediansEVE EXE 11 0moPBO EXE 4 1mo EVE EXE n N 310 485 PBO EXE n N 200 239 Censoringtimes EVE EXE n N 188 485 PBO EXE n N 132 239 P