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乳腺癌综合治疗概论 上海长海医院肿瘤科王雅杰 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤 全球每年约有120万名妇女患乳腺癌 50万人死于乳腺癌 我国虽属乳腺癌低发地区 但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化 近几年有明显上升的趋势 乳腺癌特点 可通过普查早期发现 钼靶X可使10 20 的早期病人得以诊断和治疗 不仅提高治愈率 也较少了医疗费用 同时提高了病人的生存质量 75 的病人可接受保乳治疗 3cm的肿瘤可首选保乳治疗 3cm的中 晚期病人 远处转移率高 是影响生存的主要因素 因此 全身性化疗或激素治疗应尽早开始 以控制微小转移灶 根据肿瘤对治疗的反应 再决定行保乳还是根治性手术 乳腺癌特点 属于高转移性肿瘤 即使原发肿瘤只有2cm 如分化程度为II III级 腋窝淋巴结3个以上阳性 其远处转移率可高达45 因此 要明确病人的危险系数 以合理制定治疗方案 美国NSABP P01随机临床研究已证实三苯氧胺可明显降低高危妇女乳腺癌的发生率 患有一侧乳腺癌的妇女 对侧乳腺的发生率每年约增加1 三苯氧胺可降低对侧乳腺的发生率 乳腺癌病因学 初潮年龄绝经年龄周期间隔初产年龄哺乳遗传增生性乳腺良性疾病饮食肥胖 乳腺癌患者易感基因BRCA1和BRCA2调节细胞生长 分化显性相关突变频率0 33 5 与25 乳腺癌患者联锁女性BRCA1突变携带者 87 终身危险度 20 40岁 51 50岁 87 70岁 乳腺癌的治疗乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病受体内多种因素的影响其治疗应包括全身和局部两部分局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果 目前的对策 合理使用综合治疗方法在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤尽可能实施个体化方案创造生理 心理双重康复的条件 治疗方案制定依据 预后因素分析治疗手段的适应证和限制治疗经济学 预后因素与治疗选择 腋窝淋巴结 43 的乳腺癌位于外上象限 腋窝淋巴结受侵的部位 转移的数目 是评估病人预后的主要指标 原发灶大小 原发灶大小可以影响淋巴结转移率 原发癌大小 淋巴结转移与5年生存率5cm淋巴结转移例数生存率例数生存率例数生存率全组32893 698278 047555 1 22696 751089 318574 3 1 33984 922278 411751 5 4 6580 0677 86244 8 7677 611350 911434 9上海医科大学肿瘤医院资料 中华外科杂志1991 组织学分级 Bioom RichardsonRBS1957 腺管形成 1 75 2 10 75 3 3 分3 5分I级6 7分II级8 9分 级分析了1409例病人 I 级的5年存活率分别为75 47 和32 激素受体 雌激素受体 ER 一种能与雌激素结合的蛋白质 两者结合成复合体后转向核内 引起基因的转录 刺激DNA合成新的蛋白质 使细胞增殖 其中 包括孕激素受体 PR 的合成 激素受体阳性病人的细胞分化程度较好 无病生存率和总生存率都较激素受体阴性病人长 Her 2 neu基因 一种转化基因 该基因的扩增或过度表达与乳腺癌的发生 生物学行为及预后有一定关系 有淋巴结转移组病人 无论是单因素还是多因素分析都显示 Her neu基因扩增与预后有关 无淋巴结转移组病人 Her neu基因扩增与预后的关系还未定论 尚需进一步观察 肿瘤浸润 浸润成分比例与淋巴结转移相关除髓样癌外 间质炎症反应明显者淋巴结转移率高 浸润性乳腺癌间质血管成分越丰富 其淋巴结转移机会越多 皮肤及乳头侵犯者 淋巴结转移率高 淋巴管及血管瘤栓者 复发率高 远处转移机会多 制定治疗方案所需组织学资料组织学类型分级有否血管 淋巴管侵犯非浸润癌的比例每组淋巴结清除及阳性数包膜是否受侵激素受体情况 4种主要治疗手段的适应证和限制治疗手段主要适应证主要限制或失败原因手术治疗局限性肿瘤1 局部扩散2 潜在的远处转移放射治疗区域性肿瘤1 剂量限制性毒性2 放射抵抗 原发和继发 3 潜在的远处转移化学治疗晚期或转移性1 缺乏理想的选择性肿瘤2 全身性毒性3 屏障限制4 抗药性生物治疗残留肿瘤1 肿瘤负荷不能过大2 免疫抗拒 手术策略 原位癌 局部切除或定位活检早期 保乳手术进展期 根治性手术或新辅助化疗肿瘤明显缩小后保乳晚期 保守性治疗 乳腺癌根治术 适应证 进展期包括大部分 期乳腺癌禁忌证 有远处转移有重大疾病不能耐受手术一般情况太差 改良根治术 多年大量临床资料证明其疗效与根治术无统计学差异术后并发症和外观都优于根治术目前有取代标准根治术的趋势胸肌受侵犯者不适合行改良根治 乳腺区域切除 腋窝淋巴结清除术 保乳治疗 适应证 T 3cm原位癌成分 50 新辅助化疗后肿块小于2cm者 禁忌证 多发性病灶中央区病灶乳房体积过小 单纯乳房切除术 适应证 一般情况不佳无法耐受根治术姑息性晚期乳腺癌治疗特殊类型的乳癌叶状囊肉瘤 前哨淋巴结活检术 原发肿瘤发生淋巴转移所必经的第一淋巴结方法是用同位素或染料作示踪剂 乳腺癌化疗治疗 乳腺癌是实体瘤中对化疗比较有效的 除临床常用的一些药物如环磷酰胺 阿霉素 氟尿嘧啶和氨甲喋呤外 新近开发的药物如诺维本 紫杉醇及希罗达等也越来越广泛地应用在乳腺癌的化疗方案中 口服的希罗达对蒽环类 紫杉类耐药的乳腺癌有30 的缓解率 且全身毒性较轻 易被接受 自体外周血干细胞支持下的大剂量化疗可使晚期乳腺癌病人的生存期延长 但有一定的并发症和死亡率 因而 能否提高提高化疗剂量来提高疗效 尚需进一步证实 随着对 早期 乳腺癌发生播散理论的进一步认识 手术 全身治疗相结合的现代治疗模式已被更多的学者所接受 对高危病人的新辅助化疗成为目前研究的热点 新辅助化疗的好处 1 防止微小转移灶的发生2 使原发灶缩小 争取保乳手术 提高生存质量3 获得肿瘤对化疗敏感性的信息 化疗适应证 LN LN 2 3病人 LN 1 3病人将因出现全身转移而致治疗失败ER PR CerbB 2 P185表达的乳腺癌对蒽环和紫杉类药敏感 对三苯氧胺不敏感年龄和月经状况 绝经前妇女 腋淋巴结 无论受体状态如何 均宜进行辅助化疗 绝经后妇女 腋淋巴结 ER 应选择化疗 如腋淋巴结 ER 首选激素治疗 CMF方案 绝经前局部复发率降低 50 死亡率降低 40 绝经后局部复发率降低 18 死亡率降低 3 Bonadonna 乳腺癌放射治疗 根治术后的辅助放疗适应证 医政司 诊治规范 T分期腋淋巴结转移数病变部位放疗部位TIT2O外侧不放疗TlT20内侧 中央内乳 锁骨区TIT21 3任何象限内乳 锁骨区T3T4任何数任何象限内乳 锁骨区 胸壁任何TN2任何象限内乳 锁骨区 腋窝 胸壁 放疗适应证 保留乳房术后的根治性放疗适应证腋窝淋巴结状况病变部位放疗照射部位腋窝未清扫淋巴结任何象限乳腺 锁骨区 内乳 腋窝腋窝清扫淋巴结 一 外象限病变乳腺内象限病变乳腺 锁骨区 内乳腋窝清扫淋巴结 十 任何象限乳腺 锁骨区 内乳 腋窝 绝经前高危 N 根治术后化疗 放疗意义 1982 1989 stageII III 1708例丹麦Overgaard MCMF 8疗程 放疗CMF9疗程852例856例局部复发 转移 75 9 277 32 单纯转移287 34 219 26 单纯局部复发44 5 221 26 P 0 001N Eng J Med 1997Oct 337 949 绝经后高危 N 根治术后激素治疗 放疗意义 丹麦OvergaadLancet1999 353 1641首次复发部位总计三苯氧胺 放疗三苯氧胺1375686689单纯远转438 32 269 39 169 25 局部复发233 17 30 4 203 29 局部 远转61 4 22 3 39 6 总复发率732 53 321 47 411 60 10年总生存率 45 36 P 0 0310年无瘤生存率 36 24 乳腺癌内分泌治疗 乳腺癌内分泌治疗的依据 激素依赖性肿瘤 正常乳腺发育需要雌 孕 雄性激素的协调作用 乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能 影响肿瘤细胞的生长繁殖 促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇 E2 其次是雌酮 E1 乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统 使病人的E2水平异常增高 内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平 内分泌治疗的分类 非药物治疗 手术切除卵巢 肾上腺 垂体放疗照射双侧卵巢药物治疗 竞争性治疗添加性治疗抑制性治疗 激素类药物的作用 垂体卵巢肿瘤雄肝脏 肌肉雌激素激 肾上腺 脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂 肝 还原酶 LH RH类似物 与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体 减少促黄体素 LH 和促卵泡素 FSH 的分泌 从而使雌激素水平降低 适应证 绝经前或围绝经期的病人有效率 绝经前32 50 ER 病人疗效较好 绝经后 10 不如其它内分泌药物 戈舍瑞林 goserelin 3 6mg 每月一次皮下注射亮丙瑞林 leuprorelin 3 75mg 每月一次皮下注射副作用 60 的病人面部潮红起效时间 1个月闭经率近100 抗雌激素药物 三苯氧胺 Tamoxifen 与雌二醇竞争受体形成的Tam 受体复合物可以降低癌细胞的活性作用 使肿瘤细胞停滞于G1期 减少S期比例 除了直接抑制作用外 抑制体内主要的循环雌激素形式 硫酸雌酮去硫酸化 显著降低游离的雌二醇 提高性激素结合蛋白 使循环中的雌二醇进一步降低 促进白介素 2的生成 提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER 病人部分有效的机理 TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外 还是ER的部分激动剂 TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的 动物实验也有证实停用TAM后50 乳癌又有复发 起效时间 4 12周适应证 ER阳性的病人ER阳性的病人有效率50 70 ER阴性的病人有效率5 10 副作用 血栓形成约3 子宫内膜癌约0 5 短时间恶心和潮热 一过性血小板减少 TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究TheLancet1998 351 1451 67EBCTCG 总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明 早期乳腺癌病人辅加三苯氧胺治疗后 无病生存时间及总存活时间都延长 无论肿瘤体积如何 都可提高存活率 减少局部复发 用三苯氧胺治疗2年以上 则乳腺癌的复发年危险度下降38 总死亡年危险度降低17 TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究TheLancet1998 351 1451 67EBCTCG 绝经后及受体阳性病人更为受益 用药1 2 5年 其复发危险性降低的比例分别为21 28 和50 P 0 00001 因此 推荐TAM的最佳给药时间为5年 孕激素类药物1 抑制下丘脑促性腺激素释放素 从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌 减少雌激素生成 诱导肝 还原酶 加速体内雄激素降解 雌激素合成减少 与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合 抑制ER在细胞核内的积聚 降低IL 6水平 从而改善晚期病人的恶液质状况 孕激素类药物2 药物 甲羟孕酮前4 6周1000mg 日 然后减量为500mg 日甲地孕酮40mg 次 4次 日适应证 绝经后病人有效率 总缓解率约28 14 56 绝经10年以上50 不足5年20 副作用 肥胖 体液潴留 高血糖 高血压 芳香化酶抑制剂1 芳香化酶 是细胞色素P 450酶的一种 是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶 该酶广泛存在于卵巢 肝 肌肉 脂肪和肿瘤组织中 催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮 绝经后妇女的雌激素70 以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成 芳香化酶抑制剂能阻断95 98 的芳香化酶活性 从而降低体内雌激素水平 其降低水平与作肾上腺切除相同 因此 芳香化酶抑制剂又称 药物肾上腺切除 芳香化酶抑制剂2 药物 氨鲁米特 Aminnoglutethimide 兰他龙 Lentalon 来曲唑 LetrozoleFemara 瑞宁得 Anastrozole 适应证 绝经后病人有效率 30 40 测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有助于预测芳香化酶抑制剂治疗的效果 氨鲁米特对甾体激素羟化作用是非特异的 在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成 因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征用药剂量 250mg 2 日 14天后可增加至250mg 4 日 配合可的松30mg 兰他隆是雄激素的类似物 可作为芳香化酶作用的底物 能与酶的活性部位共价结合 使酶结构不可逆转地失活 用药剂量 250mg 1 14日 选择内分泌治疗的依据 ER状态 ER 有效率 50 ER 有效率 10 绝经状态 绝经前卵巢生成大量的雌激素 抗雌激素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 负反馈 LH RH类似物可达到 卵巢切除 效果 受侵器官 软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳 生物学标志物 C erbB 2药物毒副反应 临床用药选择 促性腺激素释放激素 LH RH 类似物对性腺有直接抑制作用 是比较理想的替代卵巢去势的方法 TAM的疗效稳定 毒性低 失败后用其它药物仍有25 30 的疗效 而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率 10 故常用TAM作为一线药物 对全身状况差 虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人 孕激素可作为一线药物 乳腺癌生物治疗 Herceptin是美国FDA通过的第一个用于实体瘤治疗的单克隆抗体 它对Her 2