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生存分析survivalanalysis 1 何为生存分析 2 传统方法在分析随访资料时的困难 时间和生存结局都成为了要关心的因素 除了生存结局作为判定标准以外 只要能让病人存活时间延长 这种药物也应当是被认为有效的 即时间延长也认为有效 如果将两者均作为应变量拟和多元模型 因为时间分布不明 一般不呈正态分布 在不同情况下的分布规律也不同 拟和多元模型极为困难 3 传统方法在分析随访资料时的困难 存在大量失访的资料 失去联系 病人搬走 电话号码改变 无法观察到结局 死于其他原因 研究截止显然 将失访数据无论是算作死亡还是存活似乎都不大合理 4 第一节概述 5 一 基本概念 一 生存时间 survivaltime 1 定义 广义的生存时间是指从某个起始事件开始到某个终点事件的发生 出现反应 所经历的时间 也称失效时间 failuretime 2 特点 1 分布类型不易确定 一般不服从正态分布 有时近似服从指数分布 Weibull分布 Gompertz分布等 多数情况下往往不服从任何规则的分布类型 6 7 2 生存时间的影响因素多而复杂且不易控制 3 根据研究对象的结局 生存时间数据可分两种类型 完全数据 completedata 观察对象在观察期内出现反应 终点事件 这时记录到的时间信息是完整的 这种生存时间数据称为完全数据 截尾数据 截尾值 删失数据 censoreddata 尚未观察到研究对象出现反应 终点事件 时 即由于某种原因停止了随访 这时记录到的时间信息是不完整的 这种生存时间数据称为不完全数据或截尾值 常用符号 表示 截尾值 Censoredvalue 出现的原因 8 截尾的原因主要有3种 失访 生存但中途失访 包括拒绝访问 失去联系等 退出 中途退出试验 改变治疗方案 死于其它与研究无关的原因 如肺癌患者死于心机梗塞 自杀或因车祸死亡 终止随访时间为死亡时间 终止 指观察期结束时仍未出现结局 关于截尾或删失 9 失访失访研究截止时仍存活 10 11 12 13 14 15 16 17 风险函数与生存函数的关系 18 19 20 第二节生存率估计的非参数法 21 22 23 24 25 图16 2两种疗法治疗后白血病患者的生存率曲线 26 27 28 29 30 31 32 33 34 第三节生存率的比较 35 生存率比较的假设检验方法有参数法 半参数法和非参数法 因医学研究中的生存时间资料大多为不规则分布或者分布未知 常采用非参数法进行假设检验 非参数法是将生存率曲线作为整体进行曲线与曲线之间的比较 其零假设为各总体生存率曲线相同 常用的非参数检验方法有log rank检验 时序检验 Gehan比分检验和Breslow检验等 36 37 38 39 40 41 续表 42 43 44 对于大样本资料生存率的比较 可以将其整理成频数表形式 采用寿命表法计算生存率然后进行比较 其基本原理与上述方法相同 第四节Cox比例风险回归模型 45 46 一 Cox比例风险回归模型的基本形式 47 看下面例子 48 如果分析x1 x6这6个因素对生存时间t的影响 能否用线性回归分析建立时间t与影响因素间的线性回归方程 或建立生存函数S t 与影响因素间的线性回归方程 t b0 b1x1 b2x2 b6x6 S t b0 b1x1 b2x2 b6x6 1 生存时间t一般不服从正态分布 2 生存时间t中含有截尾值 49 利用生存率函数S t X 与风险函数h t X 的关系可导出 较好的解决截尾值的问题 反映了协变量X与生存函数的关系 Cox模型的基本形式 50 所有危险因素为0时的基础风险率 它是未知的 但假定它与h t X 是呈比例的 右侧可分为两部分 h0 t 没有明确的定义 分布无明确的假定 参数无法估计 为非参数部分 另一部分是参数部分 其参数可以通过样本的实际观察值来估计的 正因为Cox模型有非参数和参数两部分组成 故又称为半参数模型 51 52 53 54 55 二 Cox回归分析的步骤 56 确定自变量和因变量参数估计 拟和模型对模型的假设检验模型的解释及应用对模型的拟和优度检验 模型的参数估计 一 参数估计 偏似然估计 57 58 代表ti时刻以后危险集R ti 中对似然函数作贡献的个体 将n个病人死亡的条件概率相乘 模型的假设检验 59 60 61 Cox回归分析的应用实例 62 63 64 调用Cox模型分析模块 分析数据集为cox 建立生存时间为t 截尾指示变量为d的Cox模型 d取值为1时表示截尾 选入和剔出水平均为0 05 计算筛选因素的相对危险度及其95 的可信区间 65 治疗方式 x4 相对危险度为5 820 说明传统的治疗方式和新的治疗方式相比 病人死亡的风险为5 820倍 相对危险度的95 的可信区间为1 989 17 031 淋巴结是否转移 x5 的RR值的含义与治疗方式相同 四 Cox模型的适用范围 66 Cox模型适用于生存资料的统计分析 属半参数模型 对资料没有特殊的要求 也可以估计各因素的参数 并能做多因素的统计分析 该模型的主要优点在于能从众多的影响因素中排除混杂因素的影响 找出影响生存时间的因素 根据各因素的参数估计出个体的生存率 另外 Cox模型能分析具有截尾数值的生存时