IPF诊治共识

,代华平,中日医院呼吸与危重症医学科,2016-7-30，长沙,特发性肺纤维化诊断和治疗,中国专家共识,IPF 诊治中国专家共识：制定背景, IPF新进展, 定义, 病因与发病机制 自然病程, 诊断（HRCT/病理：） 治疗,激素免疫抑制药无效，有害抗肺纤维化药物,IPF诊治中国专家共识制定背景,IPF诊治中国专家共识制定背景IPF诊治国际指南更新,ATS/ERS 2000,Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646664,ATS/ERS/JRS/ALAT 2011,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824,ATS/ERS/JRS/ALAT 2015 Am J Respir Crit Care Med,2015;192:238248, 2002年7月，中华医学会呼吸病学分会制定,特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）, 落后于IPF诊治知识与技术进展, 更新特发性肺纤维化诊断和治疗指南,IPF诊治中国专家共识制定背景, 目的： 提出适应于现代技术进展的我国IPF诊断和治,疗可参考的标准或意见，规范IPF诊治 原则：IPF诊治中国专家共识, 既往指南为基础，参照国际指南 结合国内外研究进展, 前沿、简单、实用，可参考性强, 中华医学会呼吸分会ILD学组负责，集中专家意见, 2014.10启动，学组专家讨论会4次，完成8稿,IPF诊治中国专家共识制定背景,特发性肺纤维化：诊断,特发性肺纤维化（IPF）,定义,慢性、进行性纤维化性间质性肺炎，仅发生于肺脏HRCT或/和病理：UIP,病因不明，IIP的常见类型,主要发生于老年表现进行性加重的呼吸困难和肺功能恶化，预后差ATS/ERS/JRS/ALAT AJRCCM 2011; 183:788,典型UIP,已知原因DPLD环境/drug/CTD,IIP,肉芽肿性DPLD,其它DPLDLAM,PLCH,Diffuse Parenchymal Lung Disease（DPLD) / ILD,ATS/ERS AJRCCM 2002；165： 277-304,UIP+=IPF/CFA,NSIP+=NSIPprovisional,OP+=COP,DAD+=AIP,DIP+=DIP,RB+=RB-ILD,LIP+=LIP,临床-影像-病理分类, 特发性肺纤维化（IPF）/ CFA 非特异性间质性肺炎 （NSIP）provisional 呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD） 脱屑性间质性肺炎（DIP） 隐原性机化性肺炎（COP） 急性间质性肺炎（AIP）,罕见的特发性间质性肺炎 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP） 胸膜肺弹力纤维增生症（PPEF）（新认识的疾病实体）, 不能分类的特发性间质性肺炎,2013年ATS/ERS的IIP分类AJRCCM 2013；188：733-748 主要的特发性间质性肺炎,11,慢性吸烟相关急性/亚急性, 确定间质性肺疾病：与慢阻肺等其他肺病鉴别, 病史、临床、影像、功能，等, 确定IIP：与其他已知原因ILD如CTD-ILD等鉴别 病史、临床、影像、化验，包括自身免疫抗体，等, 确定IPF：与其他IIP如COP、NSIP等鉴别, HRCT，肺活检,IPF诊断：需要解决的关键问题,12,非IIP（职业/环境、CTD、药物等）,可能IIPHRCT,UIP的典型CT结合相应临床特点IPF,病史、体格检查、胸片/CT、肺功能ILD,典型UIP,UIP pattern(具备以下4条) 胸膜下，基底部分布为主 网格改变 蜂窝肺伴或不伴牵拉性支气管扩张 缺乏非UIP特征,非IIP（职业/环境、CTD、药物等）,可能IIPHRCT,HRCT:可能UIP结合相应临床特点可能IPF,病史、体格检查、胸片/CT、肺功能ILD,可能UIP,Possible UIP(具备以下3条) 胸膜下,基底部分布为主 网格改变 缺乏与UIP不一致的特征,非IIP（职业/环境、CTD、药物等）,非UIP的典型CT或临床表现,怀疑其他DPLD,具 有 诊 断 其 他DPLD的特征，如PLCH，PLAM,病史、体格检查、胸片/CT、肺功能ILD,可能IIPHRCT非UIP表现,结核,PLCH,非UIP 表现/非IPF 上或中肺野分布显著, 广泛磨玻璃改变 许多微小结节 弥散马赛克 /气体陷闭, 散在囊腔 支气管血管束分布显著, 支气管肺段/叶实变,HP BOOPHP,外科肺活检,HRCT,非UIP的典型CT或临床表现TBLB或BAL？,怀疑其他DPLDTBLB，BAL，或其他试验,病史、体格检查、胸片/CT、肺功能ILD可能IIP,UIP/IPF,非UIP表现具 有 诊 断 其 他DPLD的特征，如PLCH，PLAM如果不能诊断,NSIP/NSIPBOOP/COPDAD/AIPDIP/DIPRB/RBILD非IIP/HP,UIP,NSIP,OP,DAD,DIP,RB,LIP,非IIP,BAL，或其,多学科会诊,UIP,NSIP,OP,DIP,LIP,DAD,RB,非IIP,非IIP（职业/环境、CTD、药物等）,非UIP的典型CT或 具 有 诊 断 其 他 怀疑其他DPLD如果不 TBLB，,临床表现 DPLD的特征，如PLCH，PLAMTBLB或 能诊断BAL？ 他试验外科肺活检,病史、体格检查、胸片/CT、肺功能ILD,可能IIPHRCT非UIP表现,UIP的典型CT结合相应临床特点IPFILD，排除其他原因HRCT：UIP型HRCT SLB：UIP,IPF：自然病程与急性加重,特发性肺纤维化（IPF）,1年61%2年52%5年 39%,IPF 生存分析（n=270),Cai M, et al. CMJ 2014;1127:1868-,King T, Pardo A and Selman M, Lancet 2011,IPF：自然病程,IPF /UIP: CT显示纤维化进展,早期:网格,晚期:广泛蜂窝,中期:胸膜下蜂窝,2011-8-17,2012-2-2,急性加重,排除其他原因，如左心衰竭、肺血栓栓塞症和其他原因引起的急性肺损伤Collard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007,IPF急性加重：诊断标准 IPF病史，或目前临床、影像和/或病理符合IPF诊断标准 近30天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释 胸部HRCT示双肺网格或蜂窝影，符合UIP表现在此基础上出现新的磨玻璃影和（或）实变影或病理组织学：UIP+DAD 气管内分泌物或BALF检查无肺部感染的证据,特发性肺纤维化：治疗, 延缓疾病进展 预防急性加重 延长生存期,IPF治疗目标 减轻症状减轻症状 改善生活质量,降低死亡风险,IPF治疗基于循证医学的治疗推荐（2015没变）,ATS/ERS/JRS/ALAT AJRCCM 2011; 183:788；AJRCCM 2015；192:238-248,IPF治疗基于循证医学的药物治疗推荐（2015变化）,Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-e19.,ATS/ERS/JRS/ALAT AJRCCM 2011; 183:788；AJRCCM 2015；192:238-248, 姑息治疗：对症治疗，合并症治疗，等,28,中华医学会呼吸病学分会ILD学组，中华结核和呼吸杂志 2016,39（6）：427IPF的治疗推荐 非药物治疗 戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 药物治疗 酌情使用：吡非尼酮，尼达尼布，抗酸制剂、NAC 不推荐使用: Pred+Aza+NAC，华法林，等 急性加重的治疗: 大剂量激素, 拮抗炎症因子的促纤维,化作用, 拮抗氧化应激诱发的促,纤维化作用, 拮抗纤维化因子的促纤,维化作用, 促进抗纤维化因子产生,Takeda et al. Patient Preference and Adherence 2014:8 361370,吡啡尼酮：多靶向抗纤维化治疗,29,减慢6MWT距离的下降延长无疾病进展的存活（PFS）,吡非尼酮治疗IPF的临床应用疗效 吡非尼酮治疗显著减缓IPF疾病进展 减慢FVC的下降速度, 吡非尼酮减少了全因死亡和IPF相关死亡的发生 ASCEND和CAPACITY汇聚分析N Engl J Med 2014;370:2083-92,FVC,FVC%下,降10%或死亡病人比例降低47.9%6MWT下降50m或死亡病人比例降低27.5%,下降减缓45%减少进展/死亡风险43%,-235ml193ml(45%)-428ml,N Engl J Med 2014;370:2083-92,吡非尼酮治疗IPF的疗效与安全性ASCEND研究主要/关键次要终点, Double-blind, modified placebo-controlled randomized phase II trial 76 IPF cases in china were enrolledA group: pirfenidone +NAC 38B group: placebo+NAC 38 Pirfenidone+NAC prolonged the PFS of Chinese IPF patients with mild,to moderate impairment of pulmonary function,Medicine. 2015,94(42): 1-, 当出现副反应，暂停，减量或治疗,吡非尼酮长期应用的安全性与注意事项 吡非尼酮具有良好的安全性和耐受性 胃肠道反应：恶心、消化不良、呕吐、厌食 皮肤症状：皮疹和光过敏 不良反应：轻到中度，剂量相关，可逆 注意事项 副反应呈剂量关系，餐中服用，逐步递增 避免阳光直射，定期复查肝功能,N Engl J Med 2014;370:2083-92,34,尼达尼布(Nintedanib)：抗PDGFR/VEGFR/FGFR尼达尼布(Nintedanib)Nintedanib：一种络氨酸激酶抑制剂抑制血小板衍化生长因子受体(PDGFR),抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)1,2,3,抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1,2,3, 尼达尼布 nintedanib治疗抑制IPF疾病进展的效果, 尼达尼布，150mg bid, 降低全因和呼吸疾病相关死亡 安全性和耐受性良好, 最常见的不良反应腹泻, 定期复查肝功能，注意出血可能 当出现副反应，暂停，减量或治疗,尼达尼布的临床应用,N Engl J Med 2014;370:2083-92,FVC年下降ml/yr,FVC较基线的变化（ml)N Engl J Med 2014;370:2083-92,尼达尼布治疗IPF的疗效与安全性INPULSIS研究主要终点,IPF合并高发的胃食管反流,(中位生存1967天),非抗GER治疗,抗GER治疗延长IPF患者生存时间HR=0.51， P0.01抗GER治疗,(中位生存896天)Lee JS, Am J Respir Crit Care Med, 2011,接受尼森胃底手术的IPF患者生存时间延长,尼森胃底手术,非尼森胃底手术,胃食管反流的治疗, 改变生活方式(证据 IV类)：, 包括提高床头、睡前3小时不进食、避免高脂食物、戒烟酒、减少摄入降低食管下段扩约肌压力的食物, 抑制胃酸分泌：初始和维持治疗(证据I类), 包括H2RA、PPI, 选择性使用促动力药物(证据II类) 抗反流手术和内镜治疗。,中华医学会消化病分会. 胃食管反流病治疗共识意见，2007.,中国胃食管反流病共识意见，2007.,抗氧化剂：NAC的抗纤维化作用,41,Am J Respir Crit Care 2015;192:1475-1482,Composite endpoint-free survival between N-acetylcysteine (NAC) and placebo groups afterstratification by rs3750920 (TOLLIP) genotype,CC genotype,CT genotype,TT genotypeTOLLIP TT基因型的IPF患者对NAC治疗反应好Am J Respir Crit Care 2015;192:1475-1482,诊断IPF,疾病进展监测：每4-6 月或更短(如果