北京大学医学图书馆

病例分析,金仙 潘璐 王璐 赵立超 闵楠,病例四,王彬，39岁，4天前与同学聚会，至清晨2点多回家。睡下不久，王彬感到剑突下疼痛，呈烧灼样，恶心，无返酸和呕吐，自认为饮酒过多、食用大量肉食导致消化不良，故服用4片干酵母片。2小时后症状无缓解，到医院急诊。血压145/90mmHg，心率90次/分，心肺听诊无异常。医生诊断为“急性胃肠炎”，给予654-2解痉治疗。疼痛持续1天后逐渐缓解。2天前王彬感觉气短、胸闷，散步时更加明显，休息后缓解。睡眠时感觉憋气明显，坐起后憋气明显减轻。发病以来，饮食睡眠尚可，大便1次/日，自觉尿量减少。,神志清醒，口唇轻度发绀，半卧位，颈静脉无怒张。呼吸25次/分，双肺呼吸音清，左肺中下部散在少量哮鸣音，左肺底可闻及细湿啰音。血压112/74mmHg，心率104次/分，律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及杂音，心界不大。腹软，肝脾未触及。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动对称、良好。心电图显示左室前壁心肌梗死。血清酶测定显示，肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）升高，肌钙蛋白T（TnT）升高。超声心动图显示左室前壁、前间壁、侧壁中段心尖段的室壁节段性运动异常，左房和左室增大，轻度二尖瓣返流，左室收缩功能减退，左室射血分数41%。,体检,冠状动脉粥样硬化性心脏病急性广泛前壁心肌梗死急性左心功能不全,诊断,医生给王彬吸氧、肌注杜冷丁、皮下注射依诺肝素钠、静脉点滴硝酸甘油和速尿，待心力衰竭好转后行冠心病介入治疗。冠状动脉造影显示，左冠状动脉主干无异常,左前降支近段100闭塞，左旋支近段至远段弥漫病变，最重处90狭窄，右冠状动脉全程管壁不光滑，开口处30狭窄，中段4050狭窄。对左前降支行球囊扩张术并放置1个支架。术后王彬恢复良好，3周后出院。,治疗,气短胸闷，睡眠时感觉憋气明显，坐起后憋气明显减轻,左肺底可闻及细湿啰音,颈静脉无怒张，双下肢无水肿,左心衰竭,提示,分析,病程,呼吸困难,急性左心衰竭,急性心梗,冠脉粥样硬化,暴饮暴食饮酒,NF-B在心力衰竭发病机制中的作用,NF-B(nuclear factor kappa B)最初是从B 淋巴细胞中发现的能与免疫球蛋白轻链基因B 序列特异性结合的核蛋白因子。作为信号传导途径中的枢纽,NF-B与免疫、肿瘤、细胞凋亡的调节以及胚胎发育等重要事件有着密切联系。近年来,对NF-B在心血管疾病方面进行了大量的研究。,主要内容,在HF发病机制中的作用,分子生物学特性,NF-B,NF-B的分子生物学特性,1,结构&抑制,3,调控基因,2,激活机制,结构&抑制,激活机制,激活机制：负反馈,调控基因,细胞因子和细胞粘附受体 E-selectin, ICAM-1, VCAM-1, MAdCAM-1凋亡相关因子 A20, A1, XIAP, c-IAP1, c-IAP2白介素和生长因子 IL-1, IL-6 ,IL-8, TNF-, G-CSF, GM-CSF免疫调节因子 MHC-1, IRF-1iNOS, COX-2, tissue factor, PAI-1, IB ,1998年,Wong等首次通过免疫组化发现心衰患者中心肌细胞NF-B活性增高。国内外研究表明NF-B信号转导途径所介导的炎性反应及其与细胞凋亡的关系,在心力衰竭发病机制中起着重要的作用。,NF-B在心力衰竭发病机制中的作用,1,炎性反应,3,心肌肥厚,2,细胞凋亡,炎性反应,研究认为炎性反应参与心衰的发展过程,NF-B 在心衰病理过程中起重要作用。心肌缺血、缺氧可诱发心肌炎症反应。,炎性反应：Cox-2,研究表明，心衰患者和正常对照，心衰患者NF-B 和COX-2表达均明显增高。在COX-2的启动子部位有两个NF-B 结合位点, NF-B 具有调控COX- 2 表达的作用, 而COX- 2 可以影响前列腺素类炎性介质的产生, 从而在心力衰竭的发病机制中发挥作用。,炎性反应：TNF-,细胞凋亡,心衰过程中,细胞凋亡对其发生发展有重要影响。NF-B能刺激IL-1转化酶蛋白酶、c-myc、TNF-基因的表达，从而引起细胞凋亡。,细胞凋亡,抗凋亡,另一方面，又有研究表明NF-B具有抑制心力衰竭时心肌细胞凋亡的作用。,NF-B抗凋亡,直接抗凋亡作用,与抗凋亡基因的相互作用,A20对NF-KB信号通路的负调控,NF-B与抗凋亡基因的相互作用,NF-B 可以调节抗凋亡基因的表达，如Bcl-2 家族成员(A1, Bcl-xl),细胞抗凋亡蛋白(C-IAPs), 和FLICE 抑制蛋白(FLIP) 等。,NF-B与抗凋亡基因的相互作用,A20对NF-B信号通路的负调控,受体相互作用蛋白RIP在NF-B信号通路中起着不可缺少的作用 A20能够把RIP泛素化，最终使得RIP进入蛋白酶复合体降解途径,心肌肥厚,近年来强调心室重构是心衰的基础心室重构包括心肌细胞肥厚,心肌肥厚是细胞内各种信号转导通路相互作用的结果。,心肌肥厚,大量实验证明NF-B参与心肌肥厚的过程，可能与其诱导收缩蛋白如肌凝蛋白重链(MHC)和肌凝蛋白轻链(MLC)的合成有关同时NF-B又调控一些基因产物（如肌肥厚的负调控分子如A20、iex-1基因表达产物）表达上调而抑制心肌肥厚的发展,Thank You !,参考文献,1. Timothy S. Finco, Albert S. Baldwin. Mechanistic Aspects of NF-B Regulation: The Emerging Role of Phosphorylation and Proteolysis. Immunity 1995; 3: 263-272.2. David Young, Zoran B. Popovic, W. Keith Jones, Sudhiranjan Gupta. Blockade of NF-B Using IB Dominant-Negative Mice Ameliorates Cardiac Hypertrophy in Myotrophin-Overexpressed Transgenic Mice. J Mol Biol 2008; 381: 559568.3. Joerg Heineke and Jeffery D. Molkentin. Regulation of cardiac hypertrophy by intracellular signalling pathways. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006; 7: 589-600.4. Yang Yu, Yu-Ming Kang, Zhi-Hua Zhang, Shun-Guang Wei, Yi Chu,Robert M. Weiss, Robert B. Felder. Increased Cyclooxygenase-2 Expression in Hypothalamic Paraventricular Nucleus in Rats With Heart Failure: Role of Nuclear Factor kappaB. Hypertension 2007; 49: 511-518.5. Sudhiranjan Gupta, Subha Sen. Role of the NF-B signaling cascade and NF-B-targeted genes in failing human hearts. J Mol Med 2005; 83: 9931004.,参考文献,6. 吴锦晖, 张新军, 吴琳娜. NF-B在慢性心力衰竭发病机制中的研究. 华西医学2007; 22(4): 925.7. 王文珊. TNF-信号传导通路的研究进展. 福建医科大学学报2005; 39: 27-31.8. 周艳芳. 细胞抗凋亡作用及其信号转导途径. 国外医学分子生物学分册2003; 25(4): 211-215.9. 常红, 韩波. 核因子-B与病毒性心肌炎. 国外医学儿科学分册2005; 32(5): 257-260.10. 张琴. NF-B在心力衰竭发病机制中的作用研究进展. 岭南心血管 病杂志2004; 10(2): 146-147.11. 王曙霞. 心肌肥厚信号传导通路的研究进展. 中国分子心脏病学杂志 2006; 6(6): 363-368.12.