西药专业知识一 8章

,全国执业药师考试药学专业知识一主讲人：魏倩,第8章、药品不良反应与药物滥用监控,第一节、药品不良反应与药物警戒 第二节、药源性疾病 第三节、药物流行病学在药品不良反应监测中的作用 第四节、药物滥用与药物依赖性,第一节、药品不良反应的定义和分类,知识点一、药品不良反应的定义和分类 知识点二、药品不良反应发生的原因,知识点一、药品不良反应的定义和分类,大纲要求：1. 药品不良反应的定义 2. 药品不良反应的传统分类 3. 按药品不良反应性质分类4. 世界卫生组织对药品不良反应的分类 5. 药品不良反应新的分类,知识点一、药品不良反应的定义和分类,（一）药品不良反应的定义凡是不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药品不良反应(ADR)。世界卫生组织对药品不良反应的定义是：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法、用量下服用药物后机体所出现的非期望的有害反应。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件可称为药物不良事件（亦称不良药物事件，ADE）。药物不良事件不一定与药物治疗有因果关系，它包括药品不良反应、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用等。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,（二）药品不良反应的分类1. 药品不良反应的传统分类(1) A型不良反应：由于药物的药理作用增强而引起的不良反应。其程度轻重与用药剂量有关，易预测，发生率高而死亡率低。A类反应包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应和停药综合征等；例如普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱药和口干等。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(2) B型不良反应：与药物常规药理作用无关的异常反应。难预测，与用药剂量无关，发生率低但死亡率高。分为遗传药理学不良反应和药物变态反应。前者又称特异质反应，后者即过敏反应。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,A型不良反应和B型不良反应的特点比较见下表。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(3) C型不良反应：指与药品本身药理作用无关的异常反应。一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，其发生机制不清，难预测。例如非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,2. 根据药品不良反应的性质分类(1) 副作用或副反应：指在药物按正常用法用量使用时，出现的与治疗目的无关的不适反应。副作用是药物固有的药理学作用所产生的，由于药物的选择性低、作用广泛引起的，副作用一般反应较轻微，多数可以恢复。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,有时副作用和治疗作用之间是可以相互转变的。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，会引起口干、心悸、便秘等副作用；而当用于麻醉前给药时，其抑制腺体分泌作用可减少呼吸道分泌，则可以防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，从而成为治疗作用，而减少腺体分泌产生的口干又成为副作用。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(2) 毒性作用：指在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。毒性反应可以是药理学毒性、病理学毒性和基因毒性。例如，巴比妥类药物过量引起的中枢神经系统过度抑制是药理学毒性引起的，对乙酰氨基酚引起的肝脏损害则是由病理学毒性导致的，而氮芥的细胞毒性作用引起的机体损伤是基因毒性所致。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,毒性反应可因剂量过大立即发生，称为急性毒性反应，多损害循环、呼吸和神经等系统功能；也因用药时间过长，体内慢慢蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性反应，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,毒性反应表现为对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统，以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质性的损害，甚至危及生命。每种药物都可出现其特定的中毒症状。通常药物的毒性反应是可预期的。如损害造血系统或肝、肾功能的药物，应定时检验有关血液和尿液等的生化指标。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(3) 后遗效应：指在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。可为短暂的或是持久的。如服用苯二氮卓类镇静催眠药物后，在次晨仍有乏力、困倦等“宿醉”现象；长期应用肾上腺皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，肾上腺皮质功能低下，数月难以恢复。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(4)首剂效应：指一些患者在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。(5) 继发性反应：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,若长期应用广谱抗生素如四环素，由于许多敏感的菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏，以至于一些不敏感的细菌如耐药性的葡萄球菌大量繁殖，则可引起葡萄球菌伪膜性肠炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等的继发性感染，此称二重感染。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(6)变态反应：指机体受药物刺激所发生异常的免疫反应，引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称为过敏反应，某些药物如抗生素、磺胺类、碘、阿司匹林等低分子化学物质，具有半抗原性质，能与高分子载体蛋白结合成完全抗原。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,变态反应的发生与药物的剂量无关或关系甚少，在治疗量或极小量时即可发生；反应性质也不尽相同，且不易预知。致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢产物，亦可能是药物中的杂质。临床上对于易致过敏的药物或过敏体质的患者，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用或脱敏后使用。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(7) 特异质反应也称特异性反应：是因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关。大多是由于机体缺乏某种酶，药物在体内代谢受阻所致反应。如假性胆碱酯酶缺乏者，应用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(8) 依赖性：反复地（周期性或连续性）用药所引起的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其他反应。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(9) 停药反应：指长期服用某些药物，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情加重或临床症状上的一系列反跳回升现象，又称反跳反应。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,例如长期应用受体阻断药普萘洛尔治疗高血压、心绞痛等，可使受体密度上调而对内源性递质的敏感性增高，如突然停药，则会出现血压升高或心绞痛发作，患者产生危险。又如长期服用可乐定降压后突然停药，次日血压可剧烈回升。临床对这类药物，如需停药，应逐步减量，以免发生危险。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,(10) 特殊毒性：致癌、致畸和致突变属于药物的特殊毒性，三者合称“三致”反应，均为药物或遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。作用发生延迟，早期不易发现。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,致癌：药物可引起恶性和良性肿瘤。一些药物只是前致癌物，某些药物如烷化剂本身有致癌作用，用于测试药物是否有致癌作用的实验方法有长期体内试验和短期体外试验。致畸：药物致畸作用最终的结果是导致胎儿死亡、婴儿出现机能或结构异常。如沙利度胺刚上市时，被认为用药安全，在欧洲曾被广泛用于孕妇的早期妊娠反应，然而几年后发现用过此药的孕妇常分娩四肢短小的畸形胎儿。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常有的是可逆的，新生儿可能正常。大多数则可使新生儿出现功能异常；可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用，这种缺损可以遗传。例如胎儿接触人工合成己烯雌酚后，产出后如为女性，在青春期发生罕见的阴道腺癌；男性则发生功能性生殖异常。不是所有具致畸作用的药物就一定有致癌作用或致突变作用。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,妊娠第38周内胚胎发育分化很快，较易受药物影响引起畸胎，在妊娠三个月内应避免使用药物。如果必须用药，应尽可能选用有确定证据无致畸作用的药物，特别是一些经过较长年代的临床应用的药物。应劝导有妊娠呕吐的孕妇不要随意服用止吐的药物，尤其是镇吐作用显著的中枢神经药物，如地西泮、巴比妥类、氯丙嗪等，因为这些药物均可能有致畸作用。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,致突变：药物可能引起细胞的遗传物质（DNA，染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性改变（突变）。药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,（三）世界卫生组织关于药品不良反应的分类1.副反应药物常用剂量引起的与药理学特征有关但非用药目的的作用。2.不良反应发生在作为预防、治疗、诊断疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量发生的有害的和非目的的药物反应。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,3.不良事件在使用药物期间发生的任何不良医学事件，它不一定与治疗有因果关系。4. 严重不良事件是指在任何剂量下发生的不可预见的临床事件，如死亡、危及生命、需住院治疗或延长目前的住院时间、导致持续的或显著的功能丧失及导致先天性急性或出生缺陷。5. 非预期不良反应，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药品不良反应不符，或者是未能预料的不良反应。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,6. 信号是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,（四）药品不良反应新的分类鉴于传统分类方法的局限性，最近提出了对药品不良反应新的分类方法，并根据不同反应的英文名称第一个字母进行排序。新分类法包括了原来无法归类的给药方法和赋形剂的继发反应，共有AH和U九类。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,1. A类反应（扩大反应）A类反应是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,2. B类反应（过度反应或微生物反应）B类反应即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，如抗生索引起的肠道内耐药菌群的过度生长等。但值得注意的是，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,3. C类反应（化学反应）许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质，它们以化学刺激为基本形式，致使大多数病人在使用某制剂时会出现相似的反应。严重程度主要与所用药物的浓度而不是剂量有关。包括药物外渗反应、静脉炎、药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、接触性皮炎以及局部刺激引起的胃肠黏膜损伤。可预测。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,4D类反应（给药反应）许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应依赖于剂型的物理性质和（或）给药方式所致。特点是如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化、注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞等。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,5E类反应（撤药反应）它们只发生在停止给药或剂量突然减小后，该药再次使用时可使症状得到改善，反应的可能性更多与给药时程有关，而不是与剂量有关。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类、苯二氮类、三环类抗抑郁药和可乐定等。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,6F类反应（家族性反应）此类不良反应具有家族性，反应特性由家族性遗传疾病（或缺陷）决定。比较常见的有苯丙酮酸尿症、G-6-PD缺乏症和镰状细胞贫血病等。7. G类反应（基因毒性反应）一些药物能损伤基因，出现致癌、致畸等不良反应。有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即可导致遗传物质受损。,知识点一、药品不良反应的定义和分类,8. H类反应（过敏反应）可能是继A类反应后最常见的不良反应，类别很多，不是药理学所能预测的，也与剂量无关，因此减少剂量通常不会改善症状，必须停药。9. U类反应（未分类反应）机制不明，如药源性味觉障碍、辛伐他汀的肌肉反应和吸入性麻醉药引起的恶心呕吐等。,知识点二、药品不良反应发生的原因,大纲要求：1. 药物方面的因素 2. 机体方面的因素 3. 其他因素,知识点二、药品不良反应发生的原因,（一）药物方面的因素1. 药物作用的选择性例如抗恶性肿瘤药物，在杀死肿瘤细胞的同时，也杀伤宿主功能活跃的正常细胞。2. 药物作用延伸很多药物应用一段时间后，由于其药理作用导致一些不良反应。例如长期大剂量使用糖皮质激素，能使毛细血管出血，皮肤、黏膜出现红斑、瘀点，出现肾上腺皮质功能亢进。,知识点二、药品不良反应发生的原因,3.药物的附加剂与附加剂同时混入的微量高分子杂质通常也引起不良反应。例如胶囊染料常会引起固定性皮疹。4.药物的剂量与剂型药物只有在一定的剂量下才发挥其特定的疗效，剂量过大可能使其不良反应发生几率也增大。同样，不同的药物生产成不同的剂型其生物利用度不同，不良反应发生的可能性也不同。,知识点二、药品不良反应发生的原因,5.药物的质量同一种药物，因生产厂家不同，制剂技术差别，杂质去除率不同，其不良反应的发生率也不同。如氯贝丁酯中的对氯苯酚是发生皮炎的原因，氨苄西林中的蛋白质是发生药疹的原因。6.用药时间一般而言，连续用药的时间越长，发生药品不良反应可能性越大。,知识点二、药品不良反应发生的原因,（二）机体方面的因素1. 种族差别一些药物的不良反应在不同种族或民族的用药者间存在区别。一些药物进入体内需经过乙酰化后被代谢，乙酰化过程有快型和慢型。例如欧美白种人多为异烟肼慢代谢者，而中国人、日本人和爱斯基摩人则多为异烟肼快代谢者，所以异烟肼在白种人中易诱发神经炎，而在黄种人中则易引起肝损害。,知识点二、药品不良反应发生的原因,2. 性别一般来说，对于药品的不良反应，女性较男性更为敏感，当然也有的不良反应男性发生率高于女性，如药物性皮炎等。 3. 年龄婴幼儿的脏器发育不全，对药物的敏感性高；老年人由于脏器功能退化，药物代谢速度较慢，血浆蛋白含量下降，两者较成年人易发生不良反应。,知识点二、药品不良反应发生的原因,4.个体差异不同个体对同一剂量的相同药物有不同的反应，这种因人而异的药物反应性称为个体差异.5. 用药者的病理状况如一般人对阿司匹林的过敏反应不多见，但慢性支气管炎的患者对其过敏反应发生率却高出很多。6. 其他患者生活环境、生活习性、饮食习惯等可影响药物的作用，尤以烟酒嗜好最为突出，应引起广泛重视。,知识点二、药品不良反应发生的原因,（三）其他因素其他因素包括给药途径、联合用药、用药时间间隔和医师药师的职业道德问题等。给药途径不同，关系到药物的吸收、分布、作用的快慢、强弱和持续时间；联合用药种数越多，增加不良反应的概率越大，作用机制相似的药物联用疗效不一定比单用的好，反而增加药物的毒性反应。,第二节 药品不良反应因果关系评定依据及评定方法,知识点一、药品不良反应因果关系评定依据知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,知识点一、药品不良反应因果关系评定依据,因果分析主要依据以下五个方面做出:1时间相关性指用药与不良反应的出现有无合理的时间关系。详细询问患者发生不良反应前后的用药情况，确定不良反应是在用药期间发生，还是在没有使用该药前已经存在，并判断不良反应出现的时间和不同药物反应潜伏期的长短是否合理。,知识点一、药品不良反应因果关系评定依据,2文献合理性指与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其他相关文献中已知的观点看因果关系的合理性。在查核是否有类似报道时，注意去伪存真。3. 撤药结果药品不良反应一经发生，通常停药并采取对症治疗措施。如果在停药后症状得到缓解或根除，则可认为二者间存在因果关系的可能性大。,知识点一、药品不良反应因果关系评定依据,注意区分可能的三种情况：未采取措施就改善。此种情况看来不像是所疑药物引起，但是应当考虑是否出现了耐受性。采取措施后症状得以改善。应当考虑是采取这些措施的结果，还是病理变化的结果。采取措施后未改善。有的不良反应是不可逆的损害。,知识点一、药品不良反应因果关系评定依据,4. 再次用药结果药品不良反应症状消除后，再次用药后出现相同症状，停药再次消失，则以前确定的因果关系再次证实，可以认为二者间确实存在因果关系。但应注意：对于严重的不良反应，实施再暴露用药从伦理上来说是不能被接受的；再次用药应根据药物的动力学参数，待药物在体内完全消除后再进行，即中断用药时间必须长于该药品不良反应完全消散所需要的时间；,知识点一、药品不良反应因果关系评定依据,同时中断使用两种药物，再暴露使用其中一个药物时，如果反应结果是阴性，不能据此认为该不良反应是另一个药物引起的。如果再次用药没有出现以前相同症状，则根据是否能用现有理论解释来确定，如果能，可以确定存在因果关系；如果不能，则怀疑或否定存在因果关系。,知识点一、药品不良反应因果关系评定依据,5. 影响因素甄别应详细询问病史，寻找是否存在其他影响因素，如饮食因素、环境因素、实验室检验等。需要注意：是否是同时应用的其他药物所致，是否是几种药物的不良相互作用，是否由患者的原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，是否有其他治疗方法（放、化疗）的影响以及患者的心理作用等。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,大体上可分微观评价和宏观评价。所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,（一）微观评价方法我国国家药品不良反应监测中心所采用的方法即在Karch和Lasagna评定方法的基础上发展而来，采用五级标准：1肯定用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药品不良反应相符合；停药后反应停止；重新用药，反应再现。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,2很可能时间顺序合理；该反应与已知的药品不良反应相符合；停药后反应停止；无法用患者疾病来合理地解释。3可能时间顺序合理；与已知药品不良反应符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。4条件时间顺序合理；与已知药品不良反应相符合；不能合理地以患者疾病来解释。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,5可疑不符合上述各项标准。我国食品药品监督管理总局药品不良反应监测中心推荐的评分法是依据对以下5个问题的回答。(1) 开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系。(2) 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,(3) 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、患者的临床状态或其他疗法的影响来解释。(4) 停药或减量后，反应是否减轻或消失。(5) 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,目前也使用计分推算法（Naranjo法）来评定药品不良反应的因果关系。另外，尚有贝叶斯( Bayes)不良反应法和非规则方法评价因果关系。前者用于评定发生不良事件中可疑药物引起的概率相对其他因素引起概率的大小；后者是一种临床药理学家凭经验和临床判断对可疑不良反应作因果评定的方法。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,（二）宏观评价宏观评价又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取措施等。一般分为三期：1. 信号出现期从不良反应潜伏到发现疑问。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,2. 信号加强期数据积累加速，对ADR监测有重要意义。微弱的信号发展成强烈的疑问（或信号）。在该期的末尾，将出现对数据的基本估计，即对该药的药政管理措施（说明书的修正，用药指征的限制等）的出台或是医学刊物有关文章的发表。,知识点二、药品不良反应因果关系评定方法,3. 信号评价期即大量信号产生需对该产品采取相应措施的时期，即不良反应可被确认、解释与定量，也可以说是信号检验期或随访期，一般需通过深入研究，如进行药物流行病学调查，专题研究，做出结论并发布公告等。,第三节、药物警戒,知识点一、药物警戒的定义和主要内容 知识点二、药物警戒的目的和意义 知识点三、药物警戒与药品不良反应监测,知识点一、药物警戒的定义和主要内容,大纲要求：1. 药物警戒的定义2. 药物警戒的主要内容,知识点一、药物警戒的定义和主要内容,（一）药物警戒的定义世界卫生组织( WHO)对药物警戒（PV）的定义和目的是：药物警戒是与发现、评价、理解和预防药品不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。,知识点一、药物警戒的定义和主要内容,（二）药物警戒的主要内容早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；发现已知药品的不良反应的增长趋势；分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；对风险效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。,知识点二、药物警戒的目的和意义,大纲要求：1. 药物警戒的目的2. 药物警戒的意义,知识点二、药物警戒的目的和意义,（一）药物警戒的目的评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用；防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性：教育、告知患者药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。,知识点二、药物警戒的目的和意义,药物警戒的最终目标为合理、安全地使用药品；对已上市药品进行风险效益评价和交流；对患者进行培训、教育，并及时反馈相关信息。,知识点二、药物警戒的目的和意义,（二）药物警戒的意义从宏观上来说，药物警戒对我国药品监管法律法规体制的完善，具有重要的意义。药品不良反应监测工作的更加深入和更有成效离不开药物警戒的引导。药物警戒工作既可以节约资源，又能挽救生命，这对保障我国公民安全健康用药具有重要的意义。,知识点三、药物警戒与药品不良反应监测,大纲要求：药物警戒与药品不良反应监测,知识点三、药物警戒与药品不良反应监测,药物警戒与药品不良反应监测的相似之处最主要在于，最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众的生活质量。药物警戒涵盖了药物从研发直到上市使用的整个过程，而药品不良反应监测仅仅是指药品上市后的监测。药物警戒扩展了药品不良反应监测工作的内涵。,知识点三、药物警戒与药品不良反应监测,药物警戒与药品不良反应的区别主要在于：1药物警戒不等于药品不良反应监测药品不良反应监测只是药物警戒中的一项主要的工作内容。(1)监测对象不尽相同：药品不良反应监测的对象是质量合格的药品，而药物警戒涉及除质量合格药品之外的其他药品，如低于法定标准的药品、药物与化合物、药物及食物的相互作用等。,知识点三、药物警戒与药品不良反应监测,(2)工作内容不尽相同：药物警戒工作包括药品不良反应监测工作以及其他工作，例如用药失误；缺乏疗效的报告；药品用于无充分科学依据并未经核准的适应证；急性与慢性中毒病例报告；药物相关死亡率的评价；药物滥用与误用。,知识点三、药物警戒与药品不良反应监测,2. 药物警戒与药品不良反应监测的工作本质不同药品不良反应监测工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种相对被动的手段。而药物警戒则是积极主动地开展药物安全性相关的各项评价工作。,第四节、药源性疾病,知识点一、药源性疾病的分类知识点二、诱发药源性疾病的因素 知识点三、常见的药源性疾病知识点四、药源性疾病的防治,知识点一、药源性疾病的分类,大纲要求：病因学分类、病理学分类、量-效关系分类、给药剂量及用药方法分类、药理作用及致病机制分类,知识点一、药源性疾病的分类,药源性疾病又称药物诱发性疾病，是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生临床症状的疾病。,知识点一、药源性疾病的分类,药源性疾病是医源性疾病的主要组成部分，是由药品不良反应发生程度较严重或持续时间过长引起的。药源性疾病，不仅包括药物在正常用法、用量情况下所产生的不良反应，还包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病，一般不包括药物过量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药品不良反应在一定条件下产生的较为严重的后果。,知识点一、药源性疾病的分类,1. 按病因学分类按病因学分类是指按照引起药源性疾病的药品不良反应类型，将其分为与剂量相关的药源性疾病（A型药品不良反应）和与剂量不相关的药源性疾病（B型药品不良反应）。,知识点一、药源性疾病的分类,2按病理学分类按照药源性疾病的病理学特点，将其分为功能性改变和器质性改变的药源性疾病。前者指药物仅仅引起人体器官或组织功能的改变，这种变化多数为暂时的，停药后能迅速恢复正常；后者指药物引起的某种疾病或组织、器官功能性或器质性损伤出现的一系列症状和体征。,知识点一、药源性疾病的分类,3. 按量-效关系分类根据药理学和毒理学的量-效关系概念进行分类，将药源性疾病分为：量-效关系密切型（A型）、量-效关系不密切型（B型）、长期用药致病型和药物后效应型。,知识点一、药源性疾病的分类,4按给药剂量及用药方法分类(1) 与剂量有关的反应：常与药物毒性和用药剂量有关，一般可以预测和逆转，其发生与药物制剂的差异（例如不同厂家的药品因赋形剂不同所致生物利用度改变而致药源性疾病）有关，也与药动学差异和药效学差异有关。,知识点一、药源性疾病的分类,(2) 与剂量无关的反应：一般难以预测和逆转，包括过敏反应、免疫反应和药物遗传学的影响。(3) 与用药方法有关的反应：包括长期用药骤然停药所致反跳现象；联合用药时停用或改用具有酶促、酶抑、血浆蛋白结合率高及药理作用强烈的药物；给药途径不当如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡，应缓慢静脉注射的药物若静脉注射过快常可致药源性急症或死亡等。,知识点一、药源性疾病的分类,5按药理作用及致病机制分类(1)由药物的药理作用增强或毒副作用所致的药源性疾病。(2)与正常药理作用完全无关，主要由药物的异常性及患者的异常性所致的意外特异性药源性疾病。,知识点一、药源性疾病的分类,(3)由于药物相互作用所致的药源性疾病。(4)由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病。另外，还可以根据药源性疾病发病的快慢分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病；按照疾病所累及的器官系统分为药源性肝脏疾病、药源性肾脏疾病、药源性消化系统疾病和药源性血液系统疾病等。,知识点二、诱发药源性疾病的因素,大纲要求：1. 不合理用药 2. 机体易感因素,知识点二、诱发药源性疾病的因素,1不合理用药：不了解患者的用药史，如药物过敏史、遗传缺陷、家族史，随意给患者用药，可引起变态反应或其他不良反应；联合用药时，忽视药物间的相互作用；不注意患者原有疾病及机体重要脏器的病理基础，给予对重要脏器有损害的药物，加剧原有疾病的恶变，造成药源性疾病；,知识点二、诱发药源性疾病的因素,无明确治疗目的的用药，不了解药物的药理特点，即药效学和药动学规律，造成不应有的药物反应；患者未经医师许可擅自用药，加大剂量或和多种药物同时应用；用药时间过长，剂量偏大，因药物蓄积致药物中毒；,知识点二、诱发药源性疾病的因素,对老年患者、体弱患者或幼儿未作适当的剂量调整致药物过量或中毒；用药方法和剂量选择不当，引起过敏反应（如青霉素外用，大剂量氨苄西林静脉滴注）；由于经济利益驱使，处方者用药面较少或过杂，未能考虑用药者利益。,知识点二、诱发药源性疾病的因素,2机体易感因素乙酰化代谢异常：许多药物在肝脏代谢过程中，第二相反应必须经过乙酰化作用。此外，体内进行乙酰化代谢尚有两种快速型（又分快速型和中间型）和缓慢型。缓慢型乙酰化代谢异常易发生药物慢性蓄积中毒反应。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷：我国缺乏G-6-PD人群的分布很广。当有此种缺陷者应用氧化性药物后，极易引起药源性氧化性溶血性贫血。,知识点二、诱发药源性疾病的因素,(3)红细胞生化异常：患者对氧化剂药物特别敏感，易引起高铁血红蛋白血症。(4) 性别：不同性别其药源性疾病发生情况不同。过敏反应发生率女性为男性的2倍，特异质性（包括变态反应性）药物肝毒性也较多见于女性。药源性红斑狼疮，女性较男性更易发生。咪唑类驱虫药引起的脑炎，女性比男性高9倍。,知识点二、诱发药源性疾病的因素,(5) 年龄：不同年龄人群药源性疾病的发生率不同。儿童，特别是幼儿，如新生儿、婴幼儿的肾血量仅为成人的20% 40%，肾小球滤过率及肾小管分泌能力较低，药物清除较慢，因药物代谢和消除功能发育不足，易引起中毒。如新生儿服氯霉素后因其葡萄糖醛酸结合力低下，对药物缺乏解毒能力，可致“灰婴综合征”，使用氨基糖苷类抗生素更易发生耳、肾中毒反应。两岁以下的幼儿由于血脑屏障不完善，对吗啡也特别敏感。,知识点三、常见的药源性疾病,大纲要求：药源性肾病、药源性肝疾病、药源性皮肤病、药源性心血管系统损害、药源性耳聋与听力障碍,知识点三、常见的药源性疾病,（一）药源性肾病肾是药物体内清除的重要脏器之一，通过肾排泄的药物种类和量相对较多，因此肾容易受到药物的损害。药源性肾病的主要临床类型有急性肾衰竭、急性过敏性间质性肾炎和肾乳头坏死、肾病综合征等。大多数肾损害为功能性的，停用毒性药物后可以恢复正常。,知识点三、常见的药源性疾病,1急性肾衰竭引起急性肾衰竭的药物有非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、环孢素等。非甾体抗炎药抑制前列腺素的合成，减弱对肾血管的扩张作用而引起肾功能不全，多发生于肾功能主要依赖肾前列腺素合成增加的患者。,知识点三、常见的药源性疾病,血管紧张素转换酶抑制剂能抑制血管紧张素的合成，但在严重心力衰竭、双侧肾动脉狭窄等情况下，血管紧张素转换酶抑制剂的应用能引起肾小球出球小动脉的扩张，降低肾小管毛细血管静水压，削弱了促使肾小球滤过的力量，引起肾小球滤过率降低，导致功能性急性肾功能不全，环孢素与非甾体抗炎药或血管紧张素转换酶抑制剂合用时发生急性肾功能衰竭的危险性增加。,知识点三、常见的药源性疾病,2急性过敏性间质性肾炎最常见的如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药等。其发生机制可能是药物分子引起型变态反应或IgE介导的变态反应，多与药物剂量无关。,知识点三、常见的药源性疾病,3急性肾小管坏死急性肾小管坏死是药源性毒性最常见的类型，其严重程度一般随剂量的增大或疗程延长而加重，若及时停药可缓解，许多药物能导致急性肾小管坏死，最常见的如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、造影剂和环孢素等。氨基糖苷类抗生素的肾毒性强弱比较：庆大霉素妥布霉素卡那霉素。,知识点三、常见的药源性疾病,4肾小管梗阻尿酸或草酸盐能引起急性肾衰竭，常发生于细胞毒药物治疗的淋巴瘤、白血病或实体瘤的患者，肿瘤组织的快速溶解形成大量尿酸，尿酸盐沉淀后阻塞肾小管。,知识点三、常见的药源性疾病,5.肾病综合征药物进入体内作为半抗原，引起肾小球抗体生成，或者有些药物有免疫调节作用，可导致自身免疫性疾病，引起机体药动学改变，使大量血浆蛋白从尿中丢失，因为与药物结合的蛋白质减少，致使游离型药物浓度增加，增强了药物的作用，也增加了药物中毒的危险率。易引起肾病综合征的药物有金盐、青霉胺、卡托普利等。,知识点三、常见的药源性疾病,（二）药源性肝疾病可由药物或药物代谢产物的毒性作用、药物过敏反应、特异质反应、干扰微粒体酶代谢活性等引起或几种机制同时发挥作用而导致发病。引起药源性肝疾病的药物有四环素类、他汀类、抗肿瘤药等，复方制剂如甲氧苄啶-磺胺甲异噁唑、阿莫西林-克拉维酸、异烟肼-利福平的肝毒性比单个药严重。,知识点三、常见的药源性疾病,（三）药源性皮肤病可发生于用药过程的任一阶段，其反应轻重不一，严重者可致表皮坏死、Steven-Johnson综合征、血管性水肿等。可致残，甚至致死。造成严重药源性皮肤病的可能是药物本身或者其代谢产物、外源性高分子杂质、药物添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂及赋形剂等。,知识点三、常见的药源性疾病,1.Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死引起这类反应的药物有磺胺类、抗惊厥药、别嘌醇、非甾体抗炎药等。磺胺类和抗惊厥药引起的Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死与药物的活性代谢物降解障碍有关。,知识点三、常见的药源性疾病,2.血管炎和血清病药源性血管炎常累及小血管，此外，药物对血管壁产生的直接毒性作用，自身抗体与内皮细胞的反应和细胞介导的抗血管细胞毒性反应也可能损伤血管。别嘌醇、青霉素、氨茶碱、磺胺类、噻嗪类利尿药、丙硫氧嘧啶、雷尼替丁、喹诺酮类和免疫抑制剂等可引起这类反应。头孢氨苄、米诺环素、普萘洛尔和链激酶等可致血清病样反应。,知识点三、常见的药源性疾病,3. 血管神经性水肿血管紧张素转换酶抑制药可引起迟发性血管性水肿，引起这些反应的药物有卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利等。,知识点三、常见的药源性疾病,（四）药源性心血管系统损害如能引起心律失常的药物有强心苷、胺碘酮、普鲁卡因胺、钾盐等，肾上腺素可引起室性期前收缩，新斯的明可引起心动过缓、血压下降或休克，肼屈嗪可引起窦性心动过速或心绞痛。其他药物如麻黄碱、多巴胺、去氧肾上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、异丙肾上腺素等均可引起心动过速。,知识点三、常见的药源性疾病,还有些药物可引起尖端扭转性室性心动过速，如奎尼丁、利多卡因、美心律、恩卡因、氟卡胺、胺碘酮、安搏律定、溴苄胺、硝苯地平、洋地黄类、异丙肾上腺素、氯丙嗪、异丙嗪、阿米替林及一些新型的H1受体阻断药，例如阿司咪唑等。,知识点三、常见的药源性疾病,（五）药源性耳聋与听力障碍氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药、高效利尿药、抗疟药和抗肿瘤药等皆有潜在的耳毒性。氨基糖苷类抗生素的耳毒性与其在体液中的浓度有关，危险因素主要有：用药时间过长；药物累积；每日用药量的多少；血药峰、谷浓度；合用利尿药；所用氨基糖苷类抗生素的种类。,知识点四、药源性疾病的防治,大纲要求：药源性疾病的防治原则,知识点四、药源性疾病的防治,药源性疾病的防治与药品不良反应的防治息息相关，前者更侧重于管理方面的加强，重视预防药源性疾病。原则上若怀疑出现的病症是由药物所致，首先应停止应用所有药物，终止致病药物继续损害机体，并采取及时的抢救措施。,知识点四、药源性疾病的防治,1. 加强认识，慎重用药加强对药源性疾病的认识，普及药源性疾病的知识，使医药卫生工作者与公众重视药源性疾病知识及其防治，重视药源性疾病的危害，慎重选用药物。,知识点四、药源性疾病的防治,2. 加强管理认真贯彻药品管理法，加强药品的监督管理，是预防药源性疾病的法律措施。对药品生产、经营企业和医院制剂实行许可证制度；严格药品标准审定，颁布药品品种的审批权限；对麻醉药品、精神药品、放射性药品、毒性药品由国家实行特殊管理；,知识点四、药源性疾病的防治,加强中药材管理；严格进口药品和出口药品的审批原则；依法惩处制售假劣药的单位和个人；凡违反药品管理法者，必须承担法律责任；依法打击不科学、不真实的虚假广告等。,知识点四、药源性疾病的防治,3. 加强临床药学服务药学与临床工作相结合是预防药源性疾病的重要措施。医师与药师应面向临床患者，了解药物的药效学与药动学规律、不良反应的性质和程度，对其安全性、有效性做出评价，以决定患者是否应用；以患者为对象，综合运用药理学和药剂学知识做好防范措施，确保用药安全；对作用强烈，治疗指数低的药物进行血药浓度监测，为调整给药量提供科学依据。,知识点四、药源性疾病的防治,4. 坚持合理用药正确、有效、安全的用药是预防药源性疾病的有效措施。要明确诊断，依据病情和药物适应证，正确选用药物。根据治疗对象的个体差异、生理特点及药学知识，研究给药方案是否合理，有无药物相互作用及配伍禁忌。监督患者的用药行为，观察药物疗效和不良反应，及时调整治疗方案和处理不良反应。,知识点四、药源性疾病的防治,要慎重使用新药。根据病情缓急、用药目的及药物性质，确定给药剂量、给药时间、给药方法及疗程；老人服药，儿童服药都应在帮助患者用完药后离开。尽量减少联合用药，使用复方制剂一定要了解所含药物成分，避免不良的药物相互作用。药师、护士发放药物应做到“三查七对”，避免发错药物。,知识点四、药源性疾病的防治,5. 加强医药科普教育运用大众传播媒体及一切可能的场合，提高全民族的卫生防病知识是预防药源性疾病的基本措施。崇尚科学，有病去医院看医生；自行购药要接受医生的指导，不轻信广告宣传，不迷信“祖传名医”等；用药要规范，要尽量做到按时遵医嘱用药，漏服要补上；另外，医药护技人员高尚的医德、耐心的解释会增强治疗的信心，防止患者乱投医，滥用药物。,知识点四、药源性疾病的防治,6. 加强药品不良反应监测报告制度向国家药品监督管理机构报告药物引起的任何严重或意外变化是预防药源性疾病再发生的必要措施。,第五节、药物流行病学在药品不良反应监测中的作用,知识点一、药物流行病学的定义和主要任务 知识点二、药物流行病学的主要研究方法 知识点三、药物流行病学的应用,知识点一、药物流行病学的定义和主要任务,大纲要求：1. 药物流行病学的研究对象和研究目的 2. 药物流行病学的主要任务,知识点一、药物流行病学的定义和主要任务,药物流行病学的研究对象是人群，研究范畴主要有药物利用研究、药物有利作用研究、药物经济学研究、药物相关事件和决定因素的分析及药物安全性研究等。药物流行病学的目的是描述、解释、验证和控制一定时间、空间与人群中，某种药物的使用情况和效应分布及其决定因素，并据此制定相应对策，以达到合理用药，降低疾病发生率的目的。,知识点一、药物流行病学的定义和主要任务,药物流行病学的主要任务是研究和实施监测以及防止药品不良反应的方法，不仅是药物上市后的监测，还包括了药物在临床，甚至临床前的研制阶段中的监测。其具体任务包含五个方面。,知识点一、药物流行病学的定义和主要任务,1. 药品上市前临床试验的设计和上市后药品有效性再评价一种新药上市前必须经过新药临床前研究和临床研究两个阶段，这是新药通过审批所必需的。而在上市后临床试验中药物流行病学可以使之更经济、更自然，其数据库可改进临床试验时对药物暴露的信息等。,知识点一、药物流行病学的定义和主要任务,2. 上市后药品的不良反应或非预期作用的监测一方面，发现试验药物的罕见或偶发和迟发的不良反应，以及发生在某些特殊人群的不良反应。另一方面，发现各种原因引起的新的、严重的不良反应。,知识点一、药物流行病学的定义和主要任务,3. 国家基本药物的遴选4. 药物利用情况的调查研究5. 药物经济学研究,知识点二、药物流行病学的主要研究方法,大纲要求：1. 描述性研宄 2. 分析性研究 3. 实验性研究,知识点二、药物流行病学的主要研究方法,药物流行病学应用的是流行病学的原理和方法。药物流行病学的研究方法主要有描述性研究、分析性研究和实验性研究。（一）描述性研究描述性研究是药物流行病学研究的起点。它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征和变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。,知识点二、药物流行病学的主要研究方法,描述性研究包括病例报告、生态学研究和横断面调查。病例报告即可疑的药品不良反应的自发报告，不良反应自发报告具有来源广、情况反应迅速等优点，是最早发现严重事件的最有效途径。,知识点二、药物流行病学的主要研究方法,（二）分析性研究分析性研究包括队列研究和病例对照研究。队列研究又称定群研究，是将样本分为两个组，一组为暴露于某一药物的患者，与另一组不暴露于该药物的患者进行对比观察，验证其结果的差异，如不良事件的发生率或疗效。分为前瞻性和回顾性队列研究。,知识点二、药物流行病学的主要研究方法,病例对照研究是对比有某病的患者与未患此病的对照组，对某种药物的暴露进行回顾性研究，找出两组对该药物的差异。它与队列研究的差别为：研究对象的基础的差别：病例对照研究是在有病与无病的基础上研究其对药物暴露与否；而队列研究是在是否暴露于某种药物的基础上研究其疾病过程；,知识点二、药物流行病学的主要研究方法,队列研究可以是前瞻性、回顾性或双向性的，是从服药组与对照组相比发生的不良事件，可以直接评估其发生率，而病例对照研究中暴露组与非暴露组样本大小常不知道，无法评估不良事件发生率，结果以比值来表示。,知识点二、药物流行病学的主要研究方法,（三）实验性研究实验性研究是按照随机分配的原则将研究人群分为实验组和对照组。实验组使用一种试验药物，对照组使用另一种已知效应的药物，或安慰剂或空白对照，对比药物的临床疗效或不良反应。实验性研究，尤其是随机对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于药品不良反应的确证。,知识点三、药物流行病学的应用,大纲要求：应用的范围和局限性,知识点三、药物流行病学的应用,药物流行病学的研究可以回答药物对特定人群（某种疾病患者的群体）的效应与价值。这是药物流行病学的独特作用。可通过药物利用情况的调查分析，了解药物在广大人群中的实际使用情况以及查明药物使用不当的原因、形成纠正办法、防治药源性疾病的机制与建立防治的宏观措施。最终要达到促进广大人群合理用药，提高人群生命质量和促进人群健康、控制疾病的目的。,知识点三、药物流行病学的应用,药物流行病学的局限性主要表现在两个方面：一方面，药物流行病学研究是以大量数据为基础的研究，这种数据库可以在前瞻性研究时建立起来，可有效地用于回顾性研究，但目前来说这种大型的数据库在我国非常缺乏。另一方面，与临床随机试验相比，药物流行病学在研究设计中，很难按随机的原则设立对照组，因此在选择研究对象时往往存在偏性同时信息的精确程度与理想要求相去甚远。,第六节、药物滥用与药物依赖性,知识点一、精神活性物质知识点二、致依赖性药物的分类和特征 知识点三、药物滥用的危害 知识点四、药物依赖性的治疗知识点五、药物滥用的管制,知识点一、精神活性物质,大纲要求：1. 药物滥用 2. 药物依赖性：精神依赖性和身体依赖性3. 药物耐受性,知识点一、精神活性物质,精神活性物质系可显著影响人们精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质。又称精神活性药物。具有以下共同的药理学特点：驱使用药者连续或定期用药的潜能，即强化作用；连续反复地应用，机体对其反应减弱，呈现耐受性或对其反应增强，呈现药物敏化现象；连续反复地应用，导致机体